腎移植術(shù)后患者服用咪唑立賓致血尿酸升高的相關(guān)研究

侯文婧，溫愛萍，林 俊（.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科，北京 00050；.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院泌尿外科，北京 00050）

咪唑立賓（mizoribine，MZR）是一種嘌呤合成抑制劑，通過抑制淋巴細胞增殖與分化而發(fā)揮免疫抑制作用，在我國獲批用于預(yù)防腎移植時的排斥反應(yīng)。由于骨髓抑制、胃腸道不適、病毒感染等不良事件發(fā)生率較低，通常作為霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）類藥物的替代藥物。但在臨床中我們發(fā)現(xiàn)，腎移植患者使用咪唑立賓后常出現(xiàn)血尿酸升高，發(fā)生率要高于說明書中報告的“0.1% ～ ＜ 0.5%”。高尿酸血癥是導(dǎo)致移植腎失功的獨立危險因素，因此用藥期間密切監(jiān)測并積極干預(yù)腎移植患者的血尿酸水平，對移植腎存活有著重要意義。本研究回顧性收集我院近1 年半以來腎移植術(shù)后使用咪唑立賓的住院患者信息數(shù)據(jù)，總結(jié)咪唑立賓致血尿酸升高的發(fā)生規(guī)律及特點、干預(yù)措施及轉(zhuǎn)歸，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇2017年10月- 2019年3月期間我院腎移植中心接收住院的腎移植患者，篩選其中使用咪唑立賓的病例。

1.2 研究方法

記錄患者的性別、年齡、民族、腎臟原發(fā)疾病、透析方式、供者類型、腎移植術(shù)后初始抗排異方案、咪唑立賓用藥原因和用法用量、換藥前后的血常規(guī)、轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐與血尿酸值，以及其他不良反應(yīng)情況。

高尿酸血癥的診斷依據(jù)《中國腎臟疾病高尿酸血癥診治的實踐指南（2017 版）》[1]，定義為：在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹血尿酸男性和絕經(jīng)后女性＞ 420 μmol·L-1，非絕經(jīng)期女性＞ 360 μmol·L-1。當(dāng)血尿酸水平升高的絕對值達120 μmol·L-1及以上時認(rèn)為血尿酸明顯升高。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共收集到應(yīng)用咪唑立賓治療的腎移植患者18例，見表1。分析入組患者的初始免疫抑制方案，鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑（calcineurin inhibitors，CNIs）的品種選擇以他克莫司為主，占83.3%（15/18），另3例因腎移植術(shù)前診斷為糖尿病而使用環(huán)孢素；抗增殖類均選擇MPA類，品種包括嗎替麥考酚酯膠囊和麥考酚鈉腸溶片；糖皮質(zhì)激素均使用潑尼松。

表1 患者的基本情況Tab 1 The general characteristics of patients

2.2 咪唑立賓的使用原因

換用咪唑立賓的患者中，77.8%（14例）為無法耐受MPA類的不良反應(yīng)，包括胃腸道不適13例和骨髓抑制1例，其中胃腸道不良反應(yīng)按照患者的主訴由多到少依次為腹瀉、腹部不適、嘔吐、便秘、燒心，相關(guān)治療藥物有蒙脫石散、乳果糖口服溶液、活菌制劑、洛哌丁胺、磷酸鋁，吉法酯，質(zhì)子泵抑制劑，促胃動力藥。此外，1例因BK病毒感染需換用MZR降低免疫抑制強度。另有3例患者分別因腸梗阻、上消化道出血以及嚴(yán)重感染，為避免MPA類不良反應(yīng)而使用MZR。

2.3 咪唑立賓使用前后患者的血尿酸水平

所有患者均在用藥前后監(jiān)測血尿酸水平，詳見表2。使用MZR后2 ～ 3 d，13例患者血尿酸水平出現(xiàn)明顯升高，占72.2%。11例符合高尿酸血癥的診斷，占66.7%，其余2例患者雖有明顯升高但未達到高尿酸血癥的判斷標(biāo)準(zhǔn)。在咪唑立賓用藥期間，所有患者均給予相應(yīng)的生活指導(dǎo)，包括低嘌呤飲食、多飲水、控制體重、適當(dāng)活動等。6例患者因血尿酸水平高于540 μmol·L-1，在生活干預(yù)的基礎(chǔ)上予以降尿酸藥物治療，即非布司他40 mg，qd。降尿酸治療3 ～ 7 d，患者血尿酸水平降至正常范圍內(nèi)。

3 討論

3.1 MZR相關(guān)血尿酸水平升高的原因

MZR致血尿酸水平升高的發(fā)生機制可能是MZR競爭性地抑制嘌呤合成系統(tǒng)中的次黃嘌呤脫氫酶（inosine monophosphate dehydrogenase，IMPDH），使IMP 不能轉(zhuǎn)化為鳥苷酸（GMP），抑制GMP 的從頭合成；同時次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase，HGPRT）的活性缺乏可限制嘌呤核苷酸的補救合成，最終使嘌呤堿增加，分解生成的尿酸隨之增多，出現(xiàn)血尿酸值升高[2-3]。

3.2 相關(guān)的風(fēng)險因素

通過復(fù)習(xí)文獻我們發(fā)現(xiàn)，以腎移植患者為研究對象的報道中，該藥源性高尿酸血癥的發(fā)生率多在20.0% ～ 87.5%[4-6]，遠高于說明書顯示的數(shù)據(jù)，我們分析了以下幾個因素：（1）腎功能：我院尹航等[7]發(fā)現(xiàn)咪唑立賓濃度與肌酐清除率高度相關(guān)，隨肌酐清除率降低而升高，而不良反應(yīng)的發(fā)生與峰濃度高有關(guān)。本研究中腎移植術(shù)后患者多為腎功能不全，分期以3期為主。（2）給藥劑量：本研究中9 例患者咪唑立賓的劑量為每次100 mg，bid，另外9例為每次150 mg，bid，部分患者的用藥劑量大于說明書的推薦劑量，未發(fā)現(xiàn)劑量較高者的血尿酸水平明顯高于劑量較低者；但有1 例患者藥物加量后血尿酸水平增長幅度增加。（3）血尿酸基礎(chǔ)水平：本研究發(fā)現(xiàn)血尿酸水平基線值較高的患者增幅明顯較大，且多需要藥物治療。這一研究提示我們對于腎移植患者，無論咪唑立賓劑量高低，均應(yīng)密切監(jiān)測血尿酸水平。

表2 患者用藥前后的血尿酸水平情況Tab 2 The serum uric acid levels before and after the medication

3.3 藥物干預(yù)時機與品種選擇

高尿酸血癥可引發(fā)急性腎功能衰竭，本研究中對于血尿酸值高于540 μmol·L-1的患者予以藥物干預(yù)，包括降低MZR 劑量、加用降尿酸藥物。李納等[8]對咪唑立賓安全性的Meta 分析結(jié)果表明，可應(yīng)用別嘌醇、苯溴馬隆等降尿酸藥物維持正常的血尿酸水平，但Akioka等[6]觀察28例腎移植術(shù)后患者應(yīng)用高劑量咪唑立賓后行降尿酸藥物治療（非布司他14例，苯溴馬隆13 例，別嘌醇1 例），發(fā)現(xiàn)咪唑立賓合用苯溴馬隆有發(fā)生急性腎功能不全的風(fēng)險。除安全性考慮之外，考慮到MZR 相關(guān)血尿酸水平升高的機制為尿酸生成過多，我們傾向于選擇別嘌醇和非布司他等使尿酸生成減少的藥物。根據(jù)指南[1]，非布司他藥效強于別嘌醇，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，每日服藥1 次患者依從性較好，輕中度腎功能不全者無需調(diào)整劑量等優(yōu)點，故予以患者非布司他40 mg，qd，治療3 ～ 7 d后血尿酸水平降至正常范圍內(nèi)。

3.4 應(yīng)用非布司他的注意事項

非布司他相關(guān)的不良反應(yīng)有皮疹（包括重型藥疹）、肝損傷、血細胞減少[9]。對于慢性腎臟疾病、既往有別嘌醇過敏史的老年患者，用藥期間（尤前6周）應(yīng)加強監(jiān)護，一旦出現(xiàn)皮膚瘙癢、皮疹等應(yīng)及時停藥與就醫(yī)[10]。FDA 曾對非布司他心臟相關(guān)性死亡風(fēng)險作出安全性警示，Gandi等[11]的研究發(fā)現(xiàn)該心臟風(fēng)險的發(fā)生與藥物劑量相關(guān)，建議患有動脈粥樣硬化、心肌梗死、充血性心力衰竭病史的患者謹(jǐn)慎使用。鑒于重度肝腎功能不全患者應(yīng)用非布司他的安全性數(shù)據(jù)仍不完善，用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測患者相關(guān)指標(biāo)，必要時及時調(diào)整用藥。

3.5 局限性

本研究存在一定的局限性，首先，咪唑立賓作為二線用藥，病例數(shù)較少，此外，部分患者出院后的資料尚不完善，暫不能進行長期隨訪。我們將在下一步研究中不斷積累病例，并延長隨訪時間，深度分析服用咪唑立賓后患者血尿酸的長期變化規(guī)律。

綜上，咪唑立賓可用于無法耐受MPA 類藥物不良反應(yīng)或病毒感染高危的腎移植患者，由于該藥可引起血尿酸升高，建議臨床在用藥期間應(yīng)注意監(jiān)測患者血尿酸水平，并根據(jù)血尿酸水平進行危險分層，對患者進行必要的生活指導(dǎo)，如需降尿酸治療可予以非布司他，該藥能夠有效控制血尿酸水平。