國產CalliSpheres載藥微球栓塞治療不可切除肝癌17例分析

葛世堂 張希全 竇樹彬 郭 鋒 陸圣月 王 鑫

中國人民解放軍第960醫院全軍腔內介入診療中心 (山東 淄博， 255300)

原發性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，為我國第2位癌癥死因[1]。目前肝癌根治性方法有外科手術切除、肝移植、射頻消融術[2,3]，但由于起病隱匿，進展迅猛，大多數患者確診時已達中晚期，失去根治性治療機會[4,5],對于大多數不能接受根治治療的患者，肝動脈化療栓塞術(TACE)是首選的治療方法[6]。載藥微球TACE近年來逐漸受到關注。我們應用國產CalliSpheres載藥微球栓塞治療17例不可切除肝癌患者，取得了較好臨床效果，現報道如下。

1. 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我中心2016年11月至2017年12月接受國產CalliSpheres載藥微球栓塞治療的不可切除肝癌患者的臨床資料。納入標準：①外科不能手術切除原發性肝癌，診斷符合中華醫學會肝病學會制定的標準；②肝功能Child-Pugh分級A或B級；③根據患者意愿和臨床需要準備接受國產CalliSpheres載藥微球栓塞治療；④估計患者生存期>6個月。排除標準：①肝功能Child-Pugh分級為C級；②門靜脈高壓伴逆向血流，門靜脈主干完全阻塞，側枝血管減少者；③全身已發生廣泛轉移者；④其他不適宜行介入治療者。共納入17例，其中男12例，女5例，年齡50～74歲，中位年齡60歲。肝功能Child-Pugh分級：A級11例，B級6例。BCLC分期：A期0例，B期13例，C期4例。腫瘤范圍：單葉12例，雙葉5例。腫瘤直徑范圍：小于5cm者3例，5～10cm者9例，大于10cm者5例。合并疾病：合并乙型肝炎14例、高血壓6例。

1.2 治療方法

1.2.1 國產CalliSpheres載藥微球加載吡柔比星方法 ①準備直徑為100～300μm CalliSpheres載藥微球1瓶(蘇州恒瑞迦俐生生物醫藥科技有限公司，國械注準20153771072)，打開微球瓶蓋，插入1ml針頭，以平衡瓶內壓力，輕搖西林瓶后，用20ml注射器抽出微球及生理鹽水，再將注射器豎立放置1～2min，待微球沉降完全后將上清液推出。②準備鹽酸吡柔比星(THP)40～60mg，再用10ml注射器抽取5%葡萄糖溶液2～3ml溶解(化療藥配置濃度不低于20mg/ml)。③使用三通將裝有CalliSpheres微球的20ml注射器和THP的10ml注射器聯通(三通連接牢固，同時注意流向邊推動化療藥的10ml注射器，邊抽拉微球的20ml注射器)，將微球和THP混合到一個20ml注射器中，蓋上帽并靜置，然后每隔5min搖勻1次，共計加載15min。④待加載完畢后，以1∶1的比例加入非離子型對比劑并混勻，靜置5min后即可使用。

1.2.2 CalliSpheres微球栓塞治療 所有病例均在德國西門子數字減影血管造影機上進行?；颊咂脚P，局部麻醉后采用Seldinger技術經右側股動脈穿刺并置入4F 血管鞘(日本Terumo公司)，插入4F RH導管(美國Cordis公司)，將RH導管插入腸系膜上動脈行間接門靜脈造影，造影顯示門靜脈主干及分支顯影良好，同時注意腸系膜上動脈是否有側枝參與腫瘤供血。將RH導管退出腸系膜上動脈，再置入腹腔干或肝總動脈造影，造影明確腫瘤的部位、大小、數量及供血動脈。采用同軸導管技術將2.7 F Progreat 微導管(日本Terumo公司)超選擇插管至腫瘤供血動脈內，使用三通將1ml注射器和含有微球+ THP+對比劑的20ml注射器聯通(每次向1ml注射器內注入混合液前，均需要搖勻20ml注射器內的混合液)，然后使用1ml注射器連接微導管并采用脈沖式按1ml/min速度緩慢注射，待混合液流速緩慢直至停滯時，即可停止栓塞，等待5min后繼續造影，若發現仍有腫瘤染色，繼續栓塞，直至染色灶消失。

1.2.3 術后處理及隨訪 術后給予患者保肝、止吐、抑酸、鎮痛等對癥治療3～5 d，記錄患者術中及術后出現的不良反應及并發癥(包括肝功能衰竭、膽囊炎、膽汁瘤及消化道出血等)，并復查丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、肌酐(Cr)、血紅蛋白(HGB)、白細胞(WBC)及血小板(PLT)等數值。出院后1個月行腹部增強CT，之后每3個月復查1次。

1.3 療效評價 根據改良實體瘤療效評價標準(mRECIST)進行評價[7]，療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)，疾病緩解率為CR+PR，疾病控制率為CR+PR+SD。

2 結果

2.1 手術完成情況 17例患者均成功完成手術，技術成功率100%。

2.2 17例患者術前、術后1周實驗室指標檢測結果 見表1。

2.3 17例患者療效隨訪情況 見表2。

表1 17例患者術前和術后1周實驗室指標檢測結果比較

表2 17例患者療效隨訪情況 [n(%)]

2.4 1例患者介入術肝動脈造影情況 見圖1。

a.肝動脈造影顯示右肝兩血管分支異常染色血管團供血，染色明顯；b.4F RH 導管置入微導管超選擇性插入肝右動脈造影，見典型供血動脈顯影；c.用100～300μmCalliSpheres微球栓塞后，腫瘤染色消失，腫瘤血管達到完全栓塞

2.5 17例患者術后不良反應情況 術后常見不良反應包括發熱10例，惡心、嘔吐、胃腸道不適8例，上腹部疼痛14例，均給予對癥處理后好轉。所有患者未出現肝功能衰竭、膽囊炎、膽汁瘤及消化道出血等嚴重并發癥。

3 討論

目前手術切除仍是治療原發性肝癌的首選方法，對于不能手術切除的肝癌患者首選TACE治療[8～10]。常規TACE用碘油加阿霉素、順鉑或其他化療藥物混合給藥，這種傳統乳劑可導致化療藥物進入全身循環系統，增加全身的不良反應發生并且降低局部治療效果[11]?；诔Ｒ嶵ACE治療存在這些缺陷和不足，限制了介入治療的整體治療效果[12]，載藥微球 TACE 術是一種新興治療方式，能夠持續緩慢釋放化療藥物，提高藥物局部濃度，降低全身血藥濃度，減少全身副作用[13]。載藥微球作為一種新型栓塞材料，在原發性肝癌的治療中取得了較為理想的治療效果[14,15]。本組17例不可切除肝癌患者接受國產CalliSpheres載藥微球栓塞治療，技術成功率100%，均獲得了良好臨床療效。

根據國外學者對進口載藥微球的報道，在原發性肝癌的治療中安全可行[14,16,17]。我們選用的CalliSpheres載藥微球作為國內自主研發的新型產品，已獲得國家專利，與進口的DC Bead和Hepasphere等同類產品相比，具有載藥速度快、載藥量大、緩釋時間久、無需溶漲等優勢[18]。在本研究中術后1周患者AST、ALT、Cr、HGB、WBC、PLT數值與術前差異無統計學意義，這表明CalliSpheres載藥微球在不可切除肝癌治療過程中并不加重肝硬化及脾功能亢進的進展，也無明顯的化療藥物的骨髓抑制反應。本研究中患者隨訪結果與Sattler等[19]的研究結果相近。

微球結合微導管使用，可達到“精準栓塞”效果。由于載藥微球不同于碘油，不具有肝癌細胞親和性，我們對所有患者均行逐支超選腫瘤供血動脈插管，明確腫瘤供血動脈后，再經微導管輸送載藥微球(將微導管置于肝段/亞肝段腫瘤供血動脈，導管尖端盡可能靠近腫瘤，同時保證前向血流，以便血流將微球輸入腫瘤血管系統)，以避免損傷正常肝組織，并于術中即時血管造影評估栓塞程度及均勻度，盡可能地做到真正去血管化。

關于載藥微球TACE治療中微球大小的選擇，目前尚無統一定論。不同大小載藥微球具有不同屬性，一般情況下直徑較小的微球栓塞效果好于直徑較大的微球，而直徑較大微球緩釋效應強于直徑較小的微球。目前國外應用微球直徑為100～300μm的較多，100～300μm的微球具有更小的毒性和更好的栓塞治療效果[20]。本研究中，我們選用的CalliSpheres微球直徑亦為100～300μm。

既往研究顯示[3,21,22]，載藥微球TACE不良反應發生率低于傳統TACE。這表明肝癌患者對載藥微球TACE治療具有較好耐受性。Malagari等[16]報道使用微球栓塞的并發癥發生率為4.2%～11.4%，包括肝功能衰竭、食管靜脈曲張出血、胸膜滲出、胃潰瘍出血、膽囊炎及肝膿腫形成。本研究中患者均未發生肝功能衰竭、膽囊炎、膽汁瘤及消化道出血等嚴重并發癥，僅觀察到輕度的栓塞后綜合征(包括發熱、惡心、嘔吐、疼痛等)，均給予對癥處理后好轉。

綜上所述，國產CalliSpheres載藥微球栓塞治療不可切除肝癌近期臨床療效較好，不良反應小，無嚴重并發癥，安全可行，與傳統TACE相比，CalliSpheres載藥微球具有明顯優勢，可以成為碘油的一個替代品，值得臨床推廣應用。但國產CalliSpheres載藥微球的長期療效仍有待繼續積累病例作進一步分析。