地五養肝方聯合熊去氧膽酸治療原發性膽汁性膽管炎臨床分析*

陸定波 江詩怡 高 翔葉之華李瀚旻△

1.湖北省中醫院李瀚旻名老中醫傳承工作室 (湖北 武漢， 430061) 2.湖北省中醫藥研究院中醫理論傳承創新中心、中醫基礎理論研究所 3.湖北中醫藥大學

原發性膽汁性膽管炎(PBC)是一種慢性自身免疫性膽汁淤積性疾病，以小葉間膽管破壞、炎性因子浸潤為主要病理特點，最終可形成肝硬化、肝衰竭、甚至肝癌[1～4]。熊去氧膽酸(UDCA)是目前唯一有效藥物，但有近40%的患者對UDCA應答欠佳，5%～10%的患者對 UDCA 不耐受[5]。近年來中醫界不斷探索PBC的病因病機和治療方法，現對我科采用地五養肝方聯合UDCA治療的患者進行回顧性分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 檢索湖北省中醫院電子病歷系統，收集2014年1月至2018年3月我科門診和住院診治的PBC患者129例的臨床資料，篩選出基線無統計學差異、數據資料完整的病例71例。其中采用地五養肝方聯合UDCA治療的38例為治療組，女36例，男2例；平均年齡(52.32±8.55)歲；平均病程(6.01±4.92)年。單用UDCA治療的33例為對照組，其中女32例，男1例；平均年齡(51.98±8.76)歲；平均病程(6.20±5.11)年。兩組患者在年齡、病程、病情方面比較，差異無顯著性意義(P>0．05)，具有可比性。

1.2 納入標準 ①參照2000年美國PBC 診治指南中的診斷標準[6]，符合下列 3項中的2項：反映膽汁淤積的生化指標升高、AMA 或 AMA-M2 陽性、血清 AMA/AMA-M2陰性，但肝穿刺病理符合 PBC；②療程不少24周；③病歷資料能反映患者治療后結局；④主要療效評價指標：生化指標包括丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、谷氨酰轉移酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)、血清總膽紅素(TBil)、肝臟硬度值、癥候積分。

1.3 治療方法 對照組患者在常規抗炎保肝治療的同時，口服UDCA，15～20mg/kg，3次/d。治療組患者在對照組基礎上，加服地五養肝方湯劑(茵陳30g，熟地25g，五味子、姜黃各10g，生甘草6g)。腹脹者，加枳殼、陳皮各10g；食欲不振者，去熟地加神曲、白術各10g，砂仁5g；乏力者，加黨參、白術各10g;身目尿黃者，加車前草、澤瀉、金錢草、赤芍各15g，黃芩10g；惡心嘔吐者，加姜半夏、竹茹各15g，黃連5g；舌苔黃厚膩，大便秘結者，去熟地(或熟地改生地)，加大黃6g，梔子、枳實各10g。1劑/d，水煎至約200ml，分2次溫服。

1.4 觀測指標

1.4.1 肝功能指標 采用德國SIEMS產ADVIA2400型全自動生化儀檢測，試劑由寧波美康生物科技股份有限公司提供，操作按照說明書進行。

1.4.2 肝臟彈性硬度值 采用瞬時彈性成像檢測儀(FibroScan，法國 Echosens 公司) 檢測患者肝臟硬度值。

1.4.3 中醫癥候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]，包括乏力、脅痛、皮膚瘙癢、腹脹、肝脾腫大、口苦、口干、黃疸、腰酸、舌紅苔少或苔膩，各指標等級分為：無癥狀、輕、中、重度，分別賦予0分、1分、2分和3分。觀察治療前后積分變化。

1.5 療效判定標準 根據《自身免疫性肝病基礎與臨床》中的標準[8]：①完全反應：癥狀顯著改善，肝生化指標在治療第1個月至少改善50%，在24周內AST和GGT、ALP水平持續下降到正常上限的兩倍以內，或48周時肝生化指標恢復正常，維持治療時持續正常24周；②部分反應：經過標準治療仍未達到滿意的緩解者，患者的臨床癥狀、實驗室檢查結果和組織學改變，呈部分改善；③無反應：臨床癥狀、實驗室或組織檢查無變化或惡化；④復發：完全反應后，癥狀重現以致需加強治療，并且伴血清AST和GGT、ALP水平升高。總有效率(%)=(完全反應例數+部分反應例數)/總例數×100%

2 結果

2.1 兩組患者治療24周時臨床療效 見表1。

表1 兩組患者治療24wk時臨床療效比較 [n(%)]

與對照組同項比較，△P<0．05

2.2 兩組患者治療前后中醫證候積分情況 見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫癥候積分比較

與本組治療前比較,*P<0．05，**P<0．01；與對照組治療24wk時比較，△P<0．05

2.3 兩組患者治療前后生化指標檢測結果 見表3。

2.4 兩組患者治療前后肝硬度值檢測結果 見表4。

表3 兩組患者治療前后生化指標檢測結果比較

與本組治療前比較,*P<0．05,**P﹤0．01;與對照組治療24wk時比較，△P<0.05

表4 兩組患者治療前后肝臟硬度值比較

與本組治療前比較,*P<0．05；與對照組治療24wk時比較，△P<0．05

3 討論

PBC是一種慢性肝內膽汁淤積性疾病，其發病機制尚不明確，可能與遺傳、環境等因素相關，而UDCA仍是目前唯一被各大國際指南推薦用于治療本病的藥物。

祖國醫學尚無原發性膽汁性膽管炎的病名，現代醫家根據PBC的臨床表現，將其歸屬于中醫“積聚”“虛勞”“黃疸”“鼓脹”等范疇。其病因病機復雜，目前中醫界對此尚無統一的認識，多數醫家認為該病屬本虛(肝腎陰虛)標實(濕熱血瘀)證，病位可涉及肝、膽、脾、胃、腎等[9～12]。提出治療PBC在遵循中醫辨證論治的前提下，重視補虛、活血化瘀和利水滲濕藥的使用。

我院肝病研究所李瀚旻教授及其研究團隊在繼承中醫“生機學說”基礎上，創新“肝主生發”肝藏象理論，提出“補腎生髓成肝”的新治療法則[13]。李瀚旻教授認為采用“補腎生髓成肝”法治療該類患者，能維持或恢復患者肝臟及其相關正常組織結構和功能，避免或減少“形質毀損”，提出維持或促進再生修復是防治肝臟病證的基本法則。其創制的地五養肝方體現“開源截流”、“補瀉兼施”的配伍規律。“開源”即“直接補腎養肝”和“臟間協調同補”；“截流”即通過“祛邪瀉實”以減少肝腎精血毀損而間接補腎養肝，即“止損”或“減損”(防止或減輕病理損傷)是重要補腎養肝的療效機制之一。

體現“補腎生髓成肝”治療法則的地五養肝方中熟地能甘溫補腎而養陰，五味子能增強補腎功能，兩藥配合以補腎為主；茵陳清熱利濕退黃，姜黃辛溫通絡、活血化瘀，生甘草清熱解毒，合為三瀉；五味子配甘草清熱養陰、酸甘化陰；全方共奏補腎養肝、利濕退黃、活血通絡之功效。正好符合PBC肝腎陰虛兼夾濕熱血瘀的病機特點。

目前臨床上主要采用UDCA治療PBC，但其療效不令人滿意。UDCA并不能真正提高患者遠期生存率和對肝移植的等待需求[14]。終末期PBC患者肝移植10年復發率達到40%[15]。本臨床分析結果表明，采用體現補腎生髓成肝治療法則的地五養肝方聯合UDCA治療PBC患者，發揮了中醫藥治療的優勢作用，改善了患者的癥狀及生化學指標，提高了臨床療效，一定程度上延緩了患者肝纖維化進程，提高患者的生活質量，可在臨床推廣應用，也具有深入研究的價值。