甲狀旁腺肅清術對繼發性甲狀旁腺功能亢進的療效評價

李 偉， 劉冰洋， 單成祥， 饒文勝， 張 偉， 仇 明

（海軍軍醫大學附屬長征醫院普外三科，上海 200003）

繼發性甲狀旁腺功能亢進 （secondary hyperparathyroidism,SHPT）的手術治療方式目前仍缺乏統一標準。傳統的術式包括甲狀旁腺部分切除（subtotal parathyroidectomy,SPTX）、甲狀旁腺全切除（total parathyroidectomy,TPTX）以及甲狀旁腺全切除+自體甲狀旁腺移植 （total parathyroidectomy with autotransplantation,TPTX+AT）。其中，SPTX 術中保留的甲狀旁腺難以量化控制，因而開展較少。研究較多的TPTX及TPTX+AT兩種術式，在隨訪過程中發現，仍存在術后持續性高甲狀旁腺素血癥或復發的問題[1-2]。為此，本課題組提出SHPT的外科治療新策略，甲狀旁腺肅清術 （purge parathyroidectomy,PPTX）[3]，旨在更徹底地切除甲狀旁腺組織，降低SHPT復發風險。目前PPTX與傳統術式（包括TPTX及TPTX+AT）在手術效果及安全性方面孰優孰劣尚無定論。現對我院49例SHPT病例進行回顧性研究。

資料與方法

一、一般資料

對2010年1月至2017年11月在我院行甲狀旁腺切除術的49例SHPT病人進行回顧性分析。根據手術方式分為兩組。TPTX和TPTX+AT是目前SHPT應用廣泛的兩種手術治療方式。兩種術式6例TPTX及10例TPTX+AT，共16例為傳統手術組。PPTX術式33例為PPTX組。以上病例均符合SHPT外科治療指征：①對鈣敏感受體激動劑、維生素D及類似物等藥物抵抗，內科治療無效，且血全段 PTH（intact parathyroid hormone,iPTH）＞800 ng/L；②超聲檢查提示至少1個甲狀旁腺增大，且直徑＞1 cm或最大體積＞300 mm3或99mTc-MIBI顯示高密度濃縮影；③耐受全身麻醉手術；④有典型的臨床表現，包括異位鈣化，嚴重的骨痛、骨質疏松、肌痛、皮膚瘙癢等。以上4條至少滿足前3條。本研究病人無甲狀旁腺手術史，無嚴重器官功能衰竭不能耐受手術者。兩組病人性別、年齡、體質量指數（body mass index,BMI）、透析時間和術前血肌酐、血鈣、血磷、血iPTH[4]差異均無統計學意義（見表1）。

二、手術方法

所有手術均由同一團隊完成。取頸部5～6 cm弧形切口，逐層分離切開暴露甲狀腺。沿甲狀腺被膜分離，結扎甲狀腺中靜脈及下極血管，保留甲狀腺上極血管，將腺體掀起后可見甲狀旁腺組織。

PPTX組通過甲狀旁腺切除聯合頸部清掃，切除所有甲狀旁腺以及可能存在的異位、額外甲狀旁腺。在切除所有甲狀旁腺、暴露并保護喉返神經后進行頸部清掃，類似于甲狀腺癌中央區淋巴結清掃，即上至甲狀軟骨，外側至頸動脈鞘，下至無名動脈，深達食管表面。切除此范圍內的淋巴脂肪組織及胸腺上極，切除組織送病理檢查[3]。

TPTX術中所見所有甲狀旁腺。TPTX+AT是在TPTX后，取外觀接近正常的腺體切成1 mm3小塊，取10～20塊種植于非動靜脈內瘺側前臂肌肉中[5]。

三、指標

①一般資料：見表1。②術中指標：術中切除甲狀旁腺個數、甲狀旁腺最大徑（體積最大甲狀旁腺長徑、切除≥4枚甲狀旁腺例數所占百分比。③術后隨訪：術后iPTH變化及手術效果評價（術后持續性SHPT發生率、復發率、手術失敗率）。④手術安全性評價：近期安全性評價（術后暫時性低iPTH血癥發生率）及遠期安全性評價（術后持續性低iPTH血癥發生率，術后低鈣血癥程度分級）。

血鈣＜2.11 mmol/L為低鈣血癥。持續性SHPT定義為術后第1天血iPTH＞正常值上限5倍 （325 ng/L）并持續升高，復發定義為非持續性SHPT病人在術后6個月隨訪期血iPTH持續升高＞正常值上限5 倍（325 ng/L）[6]。 術后血 iPTH＜15 ng/L，6 個月內為暫時性低iPTH，6個月后為持續性低iPTH。

四、統計學方法

用SPSS 20.0統計軟件進行分析。計量資料滿足正態性，以均數±標準差表示；非正態以中位數表示。計數資料以例數表示。率以百分比（例數/總例數，%）表示。計量資料滿足正態性及方差齊性，采用成組t檢驗；非正態采用Mann-Whitney秩和檢驗。計數資料采用卡方檢驗，例數較少時采用Fishert精確檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、手術情況

PPTX組1例切除5枚甲狀旁腺，3例探查切除3枚甲狀旁腺，余29例切除4枚。傳統手術組2例（為TPTX+AT）術中探查到3枚甲狀旁腺并切除，其余病例均探查切除4枚。兩組切除甲狀旁腺數≥4枚的病人所占比例差異無統計學意義（見表2）。PPTX組中，7例切除的中央區組織病理發現甲狀旁腺組織。

表1 術前一般資料

二、手術效果評價

（一）手術效果比較

PPTX組1例持續性SHPT，術后于鎖骨上三角發現第5枚甲狀旁腺。傳統手術組2例持續性SHPT，TPTX及TPTX+AT各1例，其中TPTX+AT病人術中只發現3枚甲狀旁腺。PPTX組1例復發，術中僅發現3枚甲狀旁腺；傳統手術組共2例復發，均為TPTX+AT。綜上，PPTX組2例與傳統手術組4例均手術失敗。兩組持續性SHPT、復發及手術失敗的比例差異無統計學意義（見表3）。

表2 切除甲狀旁腺比較

表3 手術效果比較

（二）手術成功效果分析

手術失敗的病人均存在大量甲狀旁腺殘留，包括復發的移植物、異位甲狀旁腺和額外甲狀旁腺，對術后iPTH的影響遠大于潛在的甲狀旁腺細胞。為探討PPTX切除潛在甲狀旁腺細胞對術后iPTH的影響，對隨訪6個月內手術成功的病人iPTH進行分析。結果發現，兩組術前iPTH、術后第1天iPTH及術后第1天iPTH下降率差異均無統計學意義，而隨訪至術后6個月的PPTX組病人iPTH顯著低于傳統手術組（P=0.013）（見表 4）。

三、術后低鈣和其他并發癥

根據術后癥狀及用藥情況進行低鈣血癥分級。未補充鈣劑為無，口服補鈣后無低鈣癥狀為輕，透析前需靜脈推注葡萄糖酸鈣或間斷靜脈滴注葡萄糖酸鈣為中，需每天靜脈補充鈣劑為重。PPTX病人術后口服補鈣劑量顯著高于傳統手術組 （P=0.003）。然而兩組病人術后暫時性及持續性低iPTH的發生率及低鈣血癥的嚴重程度差異無統計學意義（P＞0.05）（見表5）。 術后6個月隨訪病人均未出現抽搐、心律失常、骨折等嚴重低鈣情況，無重度低鈣血癥發生。

兩組術后均未發生頸部血腫、飲水嗆咳、聲音嘶啞、吞咽困難等并發癥。

表4 手術成功病人iPTH變化情況

表5 手術成功病人術后低iPTH及低鈣血癥相關情況

討 論

目前，SHPT外科治療常用的術式包括TPTX和TPTX+AT兩種。Liu等[7]對TPTX與TPTX+AT兩種術式治療SHPT術后復發率進行薈萃分析發現，與TPTX+AT相比，TPTX可顯著降低術后復發率。然而仍有部分TPTX病人術后短期iPTH高于理想范圍[8]，術后2年復發率可高達30%[1]。傳統術式治療SHPT失敗的主要原因是術后仍存在分泌功能的甲狀旁腺細胞巢或腺體組織，在慢性腎臟病內環境刺激下，繼續增殖而保持高分泌狀態。TPTX術后甲狀旁腺來源主要包括殘留甲狀旁腺、異位甲狀旁腺及額外高分泌功能甲狀旁腺。甲狀旁腺的胚胎發育過程顯示，異位甲狀旁腺及額外甲狀旁腺主要分布于甲狀軟骨至胸腺水平、頸動脈鞘內側圍成的頸中央區[9]。此外，Okada等[10]對術后持續性SHPT及復發的病人分析，發現術中遺漏的甲狀旁腺最常見于初次手術所及甲狀腺周圍，與甲狀腺癌中央區清掃的區域一致，包括胸腺舌葉及縱隔。基于此，本課題組又提出新的策略[3]，PPTX除切除肉眼可見的甲狀旁腺外，還可擴大范圍來切除潛在的額外或異位甲狀旁腺腺體、細胞巢。在清除頸部iPTH分泌來源的基礎上，考慮通過自體前臂移植方式實現iPTH的人工調控。且本課題組前期單純PPTX手術后隨訪發現，并不會引起嚴重低鈣血癥等并發癥發生[3]。通過本院倫理委員會審批，取得病人及家屬同意后，本課題組又開展30余例單純PPTX。對PPTX與傳統術式的手術效果進行回顧性比較，發現PPTX降低SHPT病人iPTH的長期效果更優，但同時需補充更多的鈣劑。

Li等[11]對TPTX與TPTX+AT的手術療效進行系統性評價及薈萃分析，所納入的研究TPTX組持續性SHPT發生率波動范圍為0～42.1%，TPTX+AT組持續性SHPT發生率波動范圍為0～4.2%；納入所有研究TPTX組復發的發生率波動范圍為0～5%，TPTX+AT組復發的發生率波動范圍為0～50%。由于不同研究之間的手術效果差異較大，因此目前難以實現SHPT的標準化治療。本研究PPTX組和傳統手術組持續性SHPT發生率分別為3.0%和12.5%，復發率分別為3.1%和14.3%，發現兩組數值之間差異無統計學意義。分析手術失敗的原因發現，PPTX在非中央區存在異位甲狀旁腺或額外甲狀旁腺的病人中并無顯著優勢，即切除的中央區可能殘留的甲狀旁腺組織并不能抵消術中漏切的甲狀旁腺的分泌功能。然而如前所述，中央區甲狀旁腺異位發生率遠高于非中央區，更大樣本的研究可能得出不同的結論。對兩組手術成功病人進行效果分析發現，PPTX組術后6個月的iPTH更低，提示PPTX在持續降低iPTH方面效果更優。這一結果與PPTX切除中央區可能殘留的旁腺組織有關。

日本透析治療學會聯合日本腎臟病學會于2013年推薦將內科治療的慢性腎臟病病人iPTH控制在60～240 ng/L，認為iPTH在此范圍內對遠期生存獲益較大[12]。然而目前外科界尚缺乏公認的SHPT術后iPTH控制范圍的標準[13]。一方面，外科治療的病人術前iPTH較高且藥物反應差，臨床上缺乏量化切除的方法使SHPT病人術后iPTH恰好在內科醫生建議的范圍內。另一方面，新近研究表明，如能將慢性胃病病人的iPTH水平維持在更低水平，如參考值下限以下，反而會給SHPT病人帶來更大收益，降低心血管事件引發的死亡率，改善預后[14]。為此，本研究參照 Schlosser等[6]的研究，結合我院血iPTH正常參考值范圍15～65 ng/L，將＜15 ng/L作為低iPTH。在及時補充鈣劑的情況下，兩組術后暫時性及持續性低iPTH的發生率差異無統計學意義，低鈣血癥的嚴重程度差異亦無統計學意義。即與傳統手術相比，PPTX并不會造成嚴重的手術并發癥。

本研究PPTX手術是今后PPTX結合AT的第一步。其理想效果是徹底清除頸部甲狀旁腺組織而轉移到前臂皮下進行調控。通過甲狀旁腺位置的轉換使調控更安全和簡單。將透析病人內環境刺激對甲狀旁腺增生的不可控性調節變成人為可控的方式，具有重要的臨床應用價值。

本研究仍有一些不足之處。首先是回顧性臨床研究，病人手術前、后癥狀改善情況等可能存在回憶偏倚，故只納入客觀指標進行統計分析。其次傳統手術組各術式樣本例數較少，未分別對各術式進行評價。此外，對中央區切除組織中iPTH的表達水平還需進一步的分子實驗檢測。

PPTX能持續降低術后iPTH，相應地術后需補充更大劑量的鈣劑，經口服補鈣治療后不出現嚴重低鈣血癥。術前口服鈣劑依從性差或有腎移植意愿的病人可考慮在PPTX基礎上聯合AT，手術效果有待后續臨床研究報道。