N-乙酰半胱氨酸注射液致不良反應(yīng)14例

趙艷花

(浙江省義烏市中心醫(yī)院藥劑科，義烏 322000)

N-乙酰半胱氨酸(NAC)為還原型谷胱甘肽(GSH)的前體，屬體內(nèi)氧自由基清除劑。可增強谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶活性，促進解毒及抗氧自由基作用。同時其代謝產(chǎn)物一氧化氮有改善微循環(huán)作用，提高組織供氧量，以利于損傷組織的再生[1]。NAC在綜合治療基礎(chǔ)上用于肝衰竭早期治療，以降低膽紅素、提高凝血酶原活動度。靜脈應(yīng)用NAC可增加體內(nèi)谷胱甘肽的貯存，防止肝壞死。國外將其用于藥物中毒引起急性暴發(fā)性肝衰竭[2]。目前報道的NAC注射液不良反應(yīng)比較輕微[3]，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。有文獻報道不良反應(yīng)發(fā)率為10%[4]。

2014年5月28—30日某醫(yī)院收治了集體性三氯甲烷中毒性肝病患者17例，臨時引進一批NAC注射液，之后又有另外5例患者使用了該批次的NAC注射液。6月份使用該藥物的患者有22例，共出現(xiàn)14例不良反應(yīng)，其中有1例為新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)。現(xiàn)將該批次不良反應(yīng)事件報道如下。

1 一般情況

2014年6月1—30日使用NAC注射液的患者22例，年齡15～72歲，男7例，女15例。其中三氯甲烷中毒性肝病患者17例，為集體發(fā)病，均有肝功能損傷，且肝炎病毒學(xué)系列以及自身免疫性肝炎等檢測均正常，均有三氯甲烷接觸史。三氯甲烷急性中毒可有麻醉樣表現(xiàn)，但17例患者均無頭暈、神志不清等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，主要表現(xiàn)肝損傷。所以首先考慮少量慢性吸入性三氯甲烷中毒。患者入院后給予還原型谷胱甘肽注射劑、腺苷蛋氨酸注射劑、多烯磷脂酰膽堿注射劑護肝治療，葡萄糖酸鈣拮抗毒物治療。2014年6月3日下午均給予NAC注射液(杭州民生藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20051788，批號：140328)4 g加入10%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，滴速50～60滴·min-1，使用該組藥后，12例患者先后出現(xiàn)了不同程度的頭暈、胸悶、皮膚瘙癢、頭暈頭痛、面部潮紅等不良反應(yīng)。發(fā)生時間不等，3例患者在輸液開始至約0.5 h，4例患者在輸液0.5～1.0 h，5例患者在輸液結(jié)束1～2 h內(nèi)。發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)后立即停藥，并予以異丙嗪注射液12.5 mg肌內(nèi)注射，癥狀緩解。

后來使用的另外5例患者發(fā)生不良反應(yīng)2例，其中1例為新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為胸悶、呼吸急促。所有不良反應(yīng)處理后均好轉(zhuǎn)或痊愈。見表1。

2 典型不良反應(yīng)

2.1一般的不良反應(yīng) 患者，女，24歲。患者10 d前開始出現(xiàn)鞏膜黃染，尿黃如淡茶水樣，伴乏力，稍感厭油，無發(fā)熱，無惡心嘔吐，無腹痛腹瀉，無胸悶胸痛，無腹脹，無納差。因未重視沒有及時就診，上述癥狀逐漸加重。2014年5月28日某衛(wèi)生院肝功能檢查顯示，總膽紅素117.4 μmol·L-1，直接膽紅素106.4 μmol·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)844.3 U·L-1，γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶(GGT)238.5 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)759.9 U·L-1。2014年5月30日收住我院。

表1 2014年14例NAC注射液所致不良反應(yīng)患者的臨床情況

醫(yī)師分析：患者有三氯甲烷接觸史，否認(rèn)肝損傷藥物接觸史，否認(rèn)飲酒史，結(jié)合目前臨床表現(xiàn)及輔助檢查，診斷為“中毒性肝炎”，2014年5月31日開始執(zhí)行長期醫(yī)囑，每日上午給予還原型谷胱甘肽注射劑、多烯磷脂酰膽堿注射劑輸液護肝治療。2014年6月3日15：12給予NAC注射液(廠家、批號同上)4 g溶解于10%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，滴速約60滴·min-1，輸液至約70 mL(約0.5 h)，患者出現(xiàn)胸悶、皮膚瘙癢、面部潮紅，遂停用該組藥，予以10%葡萄糖酸鈣靜脈注射，2 h后患者癥狀緩解。停藥后未再使用NAC注射液，之后繼續(xù)每日給予還原型谷胱甘肽注射劑、多烯磷脂酰膽堿注射劑輸液護肝治療，未再出現(xiàn)類似癥狀。

治療16 d后，肝功能常規(guī)檢查：總膽紅素36.7 μmol·L-1，直接膽紅素 20.1 μmol·L-1，ALT 85 U·L-1，AST 66 U·L-1，GGT82 U·L-1。病情好轉(zhuǎn)，予以出院。

2.2新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng) 患者，男，72歲，既往有“慢性乙型肝炎”病史20余年，一直未加重視。10余年前確診肝癌，到上海某醫(yī)院行“肝移植手術(shù)”，術(shù)后長期服用“拉米夫定片、他克莫司片”抗病毒及抗排異治療。4個月前，患者漸出現(xiàn)右上腹脹痛不適，伴乏力、納差，入院診斷為肝癌復(fù)發(fā)，雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。入院后給予還原型谷胱甘肽注射劑護肝、埃索美拉唑注射劑制酸護胃等對癥支持治療，2014年6月12日給予NAC注射液(廠家、批號同上)溶解于氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注幫助肝臟解毒，滴注完后患者出現(xiàn)胸悶、呼吸急促，立即予4 L·min-1氧氣吸入，報告醫(yī)生，遵醫(yī)囑予以非那根注射液25 mg肌內(nèi)注射，觀察1 h后癥狀緩解。

3 討論

上述聚集性不良反應(yīng)在停用NAC注射液藥后未再出現(xiàn)，且NAC注射液與患者在用藥物之間無相互作用，因此推測不良反應(yīng)可能跟NAC注射液有關(guān)。NAC注射液說明書明確指出減慢靜脈輸液滴速可減少不良反應(yīng)，一般可用抗組織胺藥物對抗，嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)患者建議停藥處理。但說明書并未提出適合的輸液滴速，建議廠家完善這方面的研究，明確寫明滴注速度，減少臨床應(yīng)用時因滴注速度而引起的不良反應(yīng)。NAC注射液可出現(xiàn)高比例的皮膚反應(yīng)為潮紅、皮疹及瘙癢，其他如胸悶、頭暈、水腫、低血壓及變態(tài)反應(yīng)，大劑量發(fā)生率明顯高于小劑量[3-4]，且多出現(xiàn)在首劑。若出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀，可減緩輸液速度，堅持用藥2～3 d癥狀會消失[5]；但很多患者出現(xiàn)一次不良反應(yīng)后就不再同意繼續(xù)使用。

NAC注射液說明書中提及與鐵、銅等金屬及橡膠、氧氣、氧化物等接觸，可發(fā)生不可逆結(jié)合。在配置NAC注射液難免接觸空氣中的氧氣，醫(yī)院用于配置NAC注射液的大輸液袋包裝雖為非聚氯乙烯復(fù)合膜軟袋，但其封口有少量橡膠材質(zhì)。故不排除是與氧氣、輸液袋中的橡膠等接觸而發(fā)生的不良反應(yīng)。

在臨床用藥過程中，臨床不良反應(yīng)監(jiān)測員遇到聚集性不良反應(yīng)事件應(yīng)第一時間上報給醫(yī)院不良反應(yīng)監(jiān)測室，醫(yī)院不良反應(yīng)監(jiān)測室及時上報給國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心。相關(guān)部門已及時對這一批號的藥品進行了檢查和處理。同時醫(yī)院對該事件進行通報，并停止使用該藥品同時退回廠家處理。筆者提醒臨床醫(yī)生和護士，若是由于藥品使用問題導(dǎo)致，根據(jù)臨床需要，給予用藥指導(dǎo)或更換為其他適宜的藥品。做到早發(fā)現(xiàn)，早報告，早評價，早控制，減少群體不良事件的發(fā)生。