甘露醇致過敏性休克文獻分析

張雷

(江蘇省昆山市中醫醫院藥劑科，昆山 215300)

甘露醇系高滲脫水藥，快速靜脈滴注后能急劇提高血漿滲透壓，推動組織中的水分遷移入血漿，從而減輕因組織內液體平衡障礙引起的水腫現象，是降低顱內壓、治療腦水腫最常用的藥物，口服亦可達到理想的清腸效果[1-2]。近年來，有關甘露醇致不良反應(ADR)的病例時見報道，甚至出現過敏性休克乃至死亡現象[3-4]，值得重視。為探究甘露醇致過敏性休克的臨床特點，筆者檢索文獻報道，并對其進行統計學分析，以促進合理、安全用藥。

1 資料與方法

1.1資料來源 以中國知網(CNKI)、萬方醫學數據庫、維普中文期刊全文數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)為檢索源，“甘露醇”“過敏性休克”“不良反應” 等為共同匹配關鍵詞，篩選資料描述相對齊全的甘露醇致過敏性休克原始個案報道(建庫至2017年12月)，對重復及綜述性文獻不予采納，最后選取可用文獻23篇(共26例)。

2 結果

2.1性別與年齡 26例患者中，男12例(46.15%)，女14例(53.85%)；年齡20～72歲，平均為(47.04±16.71)歲，見表1。

表1 患者性別和年齡統計 例

2.2原患疾病與過敏史 26例患者中，原患疾病中骨折、外傷性挫傷血腫4例，腦出血7例，腰椎間盤突出、頸椎病3例，腦梗死、腦震蕩4例，青光眼、白內障3例，腦水腫、病毒性腦炎、腦膠質瘤、蛛網膜下腔積液、清潔腸道各1例。有青霉素過敏史5例(其中1例合并復方氨基比林過敏)，無藥物食物過敏史12例，9例未提及。

2.3用藥情況 除1例口服外，其余患者均為靜脈途徑給藥；單次給藥劑量250 mL(16例，占61.54%)，其余50～200 mL不等，1例不詳，未見超說明書用藥情況；7例有聯合用藥，包括抗菌藥物(紅霉素、潔霉素等)，中藥注射劑(丹參注射液、紅花注射液等)和能量合劑。

2.4發生時間 23例為首次用藥，12例 ADR發生于用藥后10 min 以內。見表2。

表2 過敏性休克發生時間統計

2.5累及器官/系統及主要臨床表現 見表3，發生過敏性休克時，受到損傷影響較多的是循環系統、神經系統和呼吸系統，占總例次的82.80%，尤其是循環系統損傷中出現的血壓驟降不容忽視。

2.6預后及轉歸 對過敏性休克患者均及時采取了搶救措施，除立即停藥外，還能依規給予吸氧，擴容(輸注復方氯化鈉液、右旋糖酐40等)，抗休克治療(注射腎上腺素、多巴胺、鹽酸異丙嗪、地塞米松等)等多種處理措施后，25例治愈恢復正常，1例死亡。

2.7血壓與恢復時間 從統計結果看，依據休克時患者舒張壓的高低分成3個等級[5]，見表4。統計學分析顯示，舒張壓與恢復時間(rs=-0.402，P=0.046)、(rs=-0.325，P=0.112)均呈負相關。檢驗結果表明，不同舒張壓等級患者的恢復時間差異有統計學意義(H=6.119，P=0.047)，組間兩兩比較，0～20 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)組與>20～40 mmHg組(Z=-2.349，P=0.019)、以及>40～70 mmHg組(Z=-2.176，P=0.030)恢復時間均有顯著性差異，而>20～40 mmHg組與>40～70 mmHg組(Z=-0.179，P=0.858)之間則差異無統計學意義(P>0.05)。

26例病例報告中有1例患者死亡，故未計入。

3 討論

從統計結果看，因使用甘露醇而出現過敏性休克的患者中，男性略少于女性，主要發生于21～60歲(19例，占73.08%)，但可能由于研究樣本量較小，尚不能完全肯定有必然聯系。依用藥人群看，本次研究共納入5例老年患者(占總數19.23%)，而隨著年齡上升，老年人應用本藥發生腎損傷的機會增多，應適當控制用量，尤其有高血壓、冠心病背景的老年人應特別謹慎。在過敏性休克發生時，要重視因血漿濃縮和血壓下降可能引起的心肌梗死，防范死亡事故的發生。

說明書規定甘露醇適用于組織脫水、滲透性利尿、腸道準備等，本次研究的26例過敏性休克患者原患疾病中基本符合甘露醇的適應證范圍。但26例過敏性休克患者中既往有藥物過敏史者僅5例(19.23%，且均為青霉素過敏)，而該項信息不詳者卻多達9例(34.62%)，說明對過敏史的重視還有待提高。本次研究中，有1例患者既往對青霉素及復方氨基比林有過敏史[7]，在使用甘露醇后很快出現休克癥狀，建議醫師盡量避免對此類易致敏體質患者使用該藥，確需使用時要加強用藥過程中的監護。該藥說明書注明“對甘露醇不能耐受者”應慎用，但本次23例首次用藥患者不知道自己是否可用本品，尤其3例過敏性休克是在再次用藥過程中發生，說明對于無敏患者亦不可大意。因此，臨床醫護人員要嚴密篩查用藥人群，嚴格掌握用藥原則，如有食物或藥物過敏史者要慎用，若用則應提高警惕，做好必要的預防措施。

研究發現，除1例口服外，25例(96.15%)患者采取靜脈用藥方式，給藥劑量多符合要求，但如果快速大量靜脈注射甘露醇，可引起體內甘露醇積聚，血容量迅速大量增多，可導致心力衰竭；此外，大量細胞內液轉移至細胞外可致組織脫水，可能造成電解質紊亂而出現中樞神經系統癥狀。這與表3中循環系統和神經系統損傷最多相符合[8]。而口服用藥雖然吸收很少，但仍有可能出現意外后果[7]，更可能由于甘露醇被分解產生氣體，推動膈肌上移，使胸腔內壓力升高，加劇心肌缺血，造成心源性猝死的嚴重后果，建議臨床醫師不管采取何種方式給藥都要保持警惕。過敏性休克發病迅速，19例(73.07%)發生于用藥開始后30 min以內(最快0.5～3 min)，而且病情嚴重，血壓會瞬間驟降至80/50 mmHg 以下，甚至出現生命體征消失的危象，以致呼吸、心跳驟停。故要防備給藥30 min內的重點窗口期，加強觀察，發現早期異常先兆(如呼吸困難、胸悶、心悸或寒戰等)后立即停藥，以恢復患者血壓及意識障礙為先，迅速建立靜脈通路，補充血容量，首選腎上腺素肌內注射，并吸氧、輸液，輔以糖皮質激素、抗組胺藥物，防止臟器并發癥發生，在使患者脫離危險的同時，竭力消除糾紛隱患[9-10]。

表3 累及器官/系統及主要臨床表現

表4 不同組別舒張壓患者的恢復時間

此外，統計學分析顯示，過敏性休克發生時，血壓的高低影響患者的恢復時間長短。血壓的高低直接反映休克的危急程度，休克時血壓越低則恢復時間越長。尤其對于舒張壓低于20 mmHg的患者，其恢復時間的均數 [(107.5±58.52)min]遠高于>20～40 mmHg組[(36.5±23.93)min]與>40～70 mmHg組[(40.0±32.86)min]，組間兩兩比較差異均有統計學意義。這與吳小玲等[11]的研究相一致，說明對于血壓極低的過敏性休克患者，宜盡早使用一線藥物并積極采取其他急救措施。本研究中死亡報告為1例48歲男性患者[4]，以 “頭部外傷及高血壓病”入院，因蛛網膜下腔積液予以靜脈滴注甘露醇，5 min 后即出現寒戰、胸悶、心悸、面色蒼白、口唇發紺、血壓下降等休克表現，雖經肌內注射腎上腺素，靜脈推注地塞米松、可拉明等藥物，并行人工呼吸、胸外按壓等搶救，最終心跳驟停死亡。這說明甘露醇經靜脈注射后雖然在體內幾乎不被代謝，不良反應輕微[12]，但或許其自身作為小分子抗原物質，當其與體內肥大細胞等的IgE類抗體結合后，刺激細胞釋放大量組織胺和緩激肽等炎癥因子，進而提高了全身毛細血管的通透性，致使血漿外滲造成供血欠缺，累及多臟器衰竭促使過敏性休克死亡[13]。

應甘露醇聯合用藥時亦可能造成風險。李淳等[14]報道，給予甘露醇靜脈滴注后，給予地西泮10 mg入壺，發現莫菲滴管內迅速出現乳白色混濁。王霞等[15]報道取利奈唑胺注射液5 mL加入甘露醇注射液5 mL，出現白色細小混濁沉淀，放置2 h后仍可見。李白云等[16]報道將5%葡萄糖注射液稀釋后的丹紅注射液2 mL和氟羅沙星甘露醇注射液2 mL加入一個試管中，立即出現淺黃色絮狀物，放置24 h后未見消失。本文26例患者中，有2例患者的聯合用藥中有丹參注射液、紅花注射液，而且未有中間沖管的說明，存在很大的安全隱患。因此，若采取聯合用藥，應間隔用藥；確需接續使用時，可在其間用0.9%氯化鈉注射液沖管，以減少不良反應。

總之，醫護人員應嚴格掌握甘露醇的用藥指征及用藥禁忌，選擇適當劑量及滴速。臨床在用藥前應明確患者的過敏史，對用藥過程中出現的先兆癥狀應引起足夠重視，做好首次用藥患者的監測，特別是30 min以內的血壓等體征變化情況，以降低過敏性休克導致的嚴重危害[5]。