醒腦靜注射液聯合低分子肝素治療急性一氧化碳中毒遲發性腦病的臨床研究

龐國忠，孫愛芹，劉文帥，宋新峰

1.德州市人民醫院ICU，山東德州 253000；2.德州學院醫藥與護理學院，山東德州 253000

急性一氧化碳中毒是常見的生活性和職業性中毒，部分患者在急性癥狀好轉后會發生急性一氧化碳中毒遲發性腦病，其發生機制尚不清楚，無特效治療。早期足療程高壓氧可能降低DEACMP發生率，并對DEACMP有治療作用[1]，但總體療效欠佳。醒腦靜注射液具有清除氧自由基、涼血活血、開竅醒腦功效，能縮短急性一氧化碳中毒患者昏迷時間[2]，該研究以2013年9月—2018年9月就診該院的62例DEACMP患者為研究對象，旨在探討醒腦靜注射液聯合低分子肝素在DEACMP治療及降低并發癥方面的價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇在該院治療的DEACMP患者 （診斷標準參照第6版《內科學》[3]），排除其他原因所致意識障礙，無高壓氧治療禁忌證，排除嚴重心肝腎及凝血功能障礙性疾病，62例患者入選，其中男38例，女24例，隨機進入治療組和對照組，每組31例。兩組患者一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。該研究經院倫理委員會通過，患者均簽署知情同意書。

表1 患者一般資料（±s）

表1 患者一般資料（±s）

注：納入研究對象，治療組與對照組比較，aP＞0.05。

組別 年齡（歲）假愈期（d）治療組（n=3 1）對照組（n=3 1）昏迷時間（h）（5 8.2±1 0.4）a 5 7.4±7.9（2 2.4±1 9.2）a 2 2.6±1 8.3（1 6.5±1 1.4）a 1 7.1±1 3.2

1.2 方法

所有患者均給予常規治療，包括高壓氧、脫水、營養腦神經、糾正內環境紊亂等，治療組加用醒腦靜注射液（國藥準字Z53021639）（20 mL靜滴 qd）及低分子肝素鈣（國藥準字 H20063910）（4100U皮下注射q12h），療程14 d。

研究期間進行神經功能評價（治愈：臨床癥狀消失，神志清楚，高級神經中樞功能正常；顯效：神志清楚，遺留不同程度神經功能減退癥狀；無效：癥狀無好轉及死亡），定期完善下肢血管超聲、D-二聚體、血栓彈力圖等檢查。彩超及檢驗項目分別由該院彩超室及檢驗科同一技術人員測定，技術人員并不知曉分組情況。

1.3 統計方法

采用SPSS 17.0統計學軟件處理數據，計量資料以（±s）表示，組間比較t檢驗，計數資料以頻數和構成比（%）表示，組間比較χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床效果

患者均完成14 d療程，14 d時治療組有效率為83.87%，對照組為70.97%，兩組間差異無統計學意義(χ2=2.783，P>0.05)。3個月時治療組臨床轉歸（93.55%）優于對照組（70.07%），差異有統計學意義（χ2=4.128，P<0.05）。 見表2。

表2 臨床治療效果比較

2.2 血栓栓塞及相關指標比較

治療前兩組血栓栓塞危險因素及并發癥情況差異無統計學意義 （P＞0.05），14 d時治療組 D-二聚體水平（3.23%）基本恢復正常，對照組（29.03%）異常率增加且明顯高于治療組，差異有統計學意義（χ2=6.364，P<0.05），對照組血栓彈力圖異常率明顯 （25.81%）高于治療組（6.45%），差異有統計學意義（χ2=5.867，P＜0.05）；14 d 時對照組1例患者發生深靜脈血栓形成，肌間靜脈血栓形成發生率（12.90%）明顯升高，與治療組（3.23%）相比差異有統計學意義(χ2=5.486，P＜0.05)，見表 3。

3個月時治療組D-二聚體異常率（6.45%）明顯低于對照組（25.81%），差異有統計學意義（χ2=4.837，P＜0.05）；3個月時下肢肌間靜脈血栓形成發生率（6.45%）明顯低于對照組（16.13%），差異有統計學意義(χ2=5.292，P＜0.05)，雖然血栓彈力圖異常率發生率亦較低，但與對照組相比差異無統計學意義（P＞0.05），見表 3。

表3 血栓栓塞并發癥[n（%）]

2.3 不良反應

所有患者均完成14 d療程，無明顯不良反應。

3 討論

急性一氧化碳中毒造成的死亡，占據全球意外死亡的首位[4]。一項對我國 2008年1月—2015年5月綜合醫院的meta分析顯示，一氧化碳中毒占中毒疾病的9.46%[5]。急性一氧化碳中毒發病率較高，盡快改善組織缺氧及血紅蛋白攜氧能力是成功救治的關鍵，但是部分患者在急性癥狀緩解后出現一系列神經精神障礙，臨床稱之為DEACMP，其癥狀多與大腦額葉、腦海馬、基底節，尤其是紋狀體損害相關[6]。到目前為止，DEACMP的發生機制尚不清楚，研究認為[7-8]，DEACMP的發生是由一氧化碳與紅細胞內血紅蛋白競爭性結合造成組織缺血缺氧、再灌注-氧合損傷、氧化應激損傷、免疫炎癥級聯反應、神經遞質紊亂、線粒體功能紊亂、神經營養微環境變化、細胞凋亡壞死所致。

DEACMP嚴重影響患者生活質量，防治DEACMP具有重要臨床意義。但是，DEACMP迄今為止無特效治療藥物[9]，常規采取高壓氧治療、藥物治療和康復治療等綜合治療，但是治療效果不盡人意。張志宏[10]在對52例DEACM患者常規治療的基礎上聯合參芎葡萄糖注射液 100 mL靜脈滴注進行治療，結果發現治療效率分達到94.2%，優于常規治療組的 67.3%(χ2=6.983，P＜0.05)。

醒腦靜在治療中樞神經系統疾病方面可發揮減輕炎癥損傷、促進血管新生的作用，并可通過多個環節發揮對神經細胞凋亡的影響，包括抑制凋亡誘導的啟動、調節凋亡相關基因表達、拮抗凋亡執行蛋白酶活化等[11-12]。高建強等[13]在常規治療的基礎上加用醒腦靜輔助治療34例DEACM患者，發現觀察組（91.18%）總有效率高于對照組（70.59%），差異有統計學意義 (χ2=4.660，P＜0.05)。 有研究發現[14]，一氧化碳中毒后組織細胞缺氧，易引起血管內皮損傷、血小板活化、血液高凝等。何東元等[15]應用血栓彈力圖來評估一氧化碳中毒患者血小板功能，發現急性一氧化碳中毒患者血栓彈力圖主要檢測參數異常。

基于前人的研究基礎，該課題探討了在加用醒腦靜輔助治療的基礎上聯合低分子肝素，觀察對DEACM患者的治療效果，經14 d治療療程后，治療組患者臨床轉歸明顯改善，表現為3個月隨訪時神經功能好轉率達83.87%，明顯優于對照組的70.97%（P＜0.05），并且實驗室檢測D-二聚體異常升高、下肢靜脈血栓形成及血栓彈力圖異常發生率均明顯下降，這與肖瑜[16]研究結果一致。上述研究結果提示醒腦靜聯合低分子肝素能明顯降低血栓栓塞風險，且3個月時治療組D-二聚體異常及下肢靜脈血栓形成發生率仍明顯低于對照組，提示其治療益處可延續至隨訪3個月。但該研究在3個月隨訪時發現兩組間血栓彈力圖無明顯差別，考慮不排除與病例數過少有關，可進一步增加病例數進行研究。

綜上所述，該研究發現在常規治療基礎上聯合醒腦靜及低分子肝素能改善DEACMP患者預后，推測其可能通過抑制免疫炎癥反應、抑制細胞凋亡、改善微循環等方面發揮治療作用。鑒于該研究例數尚少，且觀察時間不長，需進一步多中心大規模臨床研究加以證實。