阿托伐他汀鈣對癥狀性大腦中動脈狹窄患者腦血管儲備能力影響的研究

劉鏡升，莫綺嫻，祁 風(fēng)，余 科，韓玉樂

腦血管儲備能力(cerebrovascular reserve，CVR)是指人體在面對生理或病理的刺激時，自行通過顱內(nèi)小動脈和毛細(xì)血管的代償性收縮或擴(kuò)張來調(diào)節(jié)控制腦血流流量以適應(yīng)大腦需求的能力[1]。CVR作為缺血性卒中的獨(dú)立危險因素[2],對缺血性腦血管病的早期診斷、臨床治療以及預(yù)后和療效的評價都具有重要的意義，可有助于辨別出缺血性腦卒中的高危人群。顱內(nèi)外動脈血管功能受損是缺血性腦卒中的常見原因，在我國尤其好發(fā)于顱內(nèi)大腦中動脈(middle cerebral artery,MCA)。在臨床中，對于癥狀性大腦中動脈狹窄患者，需對CVR進(jìn)行密切關(guān)注，如出現(xiàn)CVR受損，則需及時采取有效措施，防止CVR繼續(xù)下降導(dǎo)致缺血性卒中復(fù)發(fā)的嚴(yán)重后果。本研究主要探討阿托伐他汀鈣對癥狀性大腦中動脈狹窄患者CVR的影響，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 連續(xù)納入2015年9月-2017年4月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院荔灣醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院就診的癥狀性MCA狹窄患者(包括單側(cè)和雙側(cè)狹窄)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡50～80歲，性別不限；(2)有清晰的顳部超聲窗口，可清晰探及顱內(nèi)血流動力學(xué)變化；(3)梗死灶或缺血區(qū)位于MCA供血區(qū)域，并經(jīng)頭部MRI或頭部CT確認(rèn)；(4)同意并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有其他的顱內(nèi)或顱外血管狹窄；(2)有嚴(yán)重肝腎功能損害、心房纖顫、心臟瓣膜病等嚴(yán)重心臟病及惡性腫瘤者；(3)有甲亢、顱內(nèi)動靜脈畸形等影響TCD檢測結(jié)果疾病者；(4)mRS評分≥3分者；(5)頸動脈彩超提示頸動脈狹窄≥50%者；(6)不能配合CO2試驗(yàn)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般情況調(diào)查及輔助檢查 詳細(xì)記錄入選患者的年齡、性別、疾病史、吸煙史、飲酒史及內(nèi)科檢查。輔助檢查包括：血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、肌酸激酶、血脂、血糖、頸動脈超聲等。

1.2.2 MCA狹窄TCD檢查及判定 我院經(jīng)顱多普勒超聲診斷儀是由德國DWL公司生產(chǎn)的Multi-Dop×2 TCD儀，利用QL 3.0軟件記錄，所有入組患者均由具有5 y或以上TCD檢測經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生操作。受試者安靜平躺于檢查床上，操作者利用2 MHz探頭經(jīng)顳窗處檢查雙側(cè)MCA，并記錄MCA收縮期血流速度(Vs)、舒張期血流速度(Vd)、平均血流速度(Vm)、血流方向、頻譜形態(tài)及搏動指數(shù)(PI)等參數(shù)進(jìn)行腦血流動力學(xué)判定。MCA狹窄診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：(1)收縮峰速度(Vs)≥140 cm/s，或平均血流速度(Vm)≥120 cm/s；(2)低頻成分增加；(3)可有渦流和血管雜音出現(xiàn)；(4)可有狹窄處的遠(yuǎn)端和近端血流速度減低；(5)可有側(cè)支循環(huán)。血管狹窄分級標(biāo)準(zhǔn)：140≤Vs≤180 cm/s為輕度狹窄；180≤Vs≤220 cm/s為中度狹窄；Vs>220 cm/s為高度狹窄。

1.2.3 CVR檢測方法 應(yīng)用TCD CO2試驗(yàn)評價患者CVR。采用德國DWL公司的Multi-Dop×2 TCD檢測儀，用QL 3.0軟件監(jiān)測CVR。將2個2 MHz探頭用Spencer支架固定于雙顳窗，監(jiān)測血管取雙側(cè)MCA，取樣門深(55～65 mm)，調(diào)整增益等參數(shù)使血流背景活動清晰，待受檢者雙側(cè)MCA血流速度基線平穩(wěn)后，記錄靜息狀態(tài)MCA平均血流速度，隨后使患者吸入5% CO2和95%O2混合氣體1 min，誘發(fā)高碳酸血癥，記錄吸入氣體后雙側(cè)MCA血流速度，取狹窄側(cè)血流速度變化計(jì)算CVR，如果雙側(cè)MCA狹窄，則取兩側(cè)血流速度平均值作為該患者記錄血流速度計(jì)算CVR。CVR計(jì)算方法[4]：吸氣后流速增加率=(吸氣后流速-吸氣前流速)/吸氣前流速×100%。

1.2.4 他汀類藥物干預(yù) 入組的癥狀性MCA狹窄患者，按隨機(jī)表隨機(jī)分為兩組，在常規(guī)抗血小板藥物，及高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病治療基礎(chǔ)上，分別予阿托伐他汀鈣(輝瑞公司)10 mg/d(低劑量組)及40 mg/d(高劑量組)，每晚口服，共3 m。

1.2.5 病例隨訪 對研究對象每月隨訪一次，觀察患者服藥情況及藥物副作用，隨訪的形式包括電話隨訪和定期來院回訪，在治療3 m后對所有入組對象復(fù)查CVR。

2 結(jié) 果

2.1 研究對象基本資料 本研究經(jīng)TCD篩選入組的癥狀性MCA狹窄受檢者共224例(男性122例，女性102例)，隨機(jī)分成低劑量組和高劑量組，每組112例；結(jié)束時完成隨訪208例，其中低劑量組102例，高劑量組106例。共失訪16例(低劑量組10例，高劑量組6例)，其中10例藥物依從性差，4例死亡(2例死亡原因肺部感染，1例死亡原因?yàn)槲赋鲅?例死亡原因?yàn)榉伟?，2例離開廣州失訪。失訪的16例患者數(shù)據(jù)均剔除出本次研究。完成隨訪的208例受檢者中，其中男性112例，女性96例，年齡50～80歲，平均(64.60±7.72)歲；低劑量組102例(男59例，女43例，平均年齡63.94±7.23);高劑量組106例(男53例，女53例，平均年齡65.24±8.14),兩組入選病例在年齡、性別、糖尿病史、高血壓病史、吸煙史、飲酒史、高脂血癥史、冠心病史、肝腎功能、肌酸激酶、MCA狹窄程度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1、表2)。

2.2 不同劑量組阿托伐他汀鈣治療前后CVR的比較 低劑量組治療前CVR為(18.13±4.8)%，治療后為(21.01±3.9)%；高劑量組治療前CVR為(17.88±4.9)%，治療后為(25.62±5.5)%。對不同劑量組阿托伐他汀鈣治療前后CVR進(jìn)行配對t檢驗(yàn)，結(jié)果顯示低劑量組及高劑量組治療前后CVR差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表3)。

2.3 不同劑量組阿托伐他汀鈣治療前后CVR變化值比較 低劑量組治療前后CVR差值(2.89±4.0)%;高劑量組治療前后CVR差值(7.74±6.7)%，對不同劑量組阿托伐他汀治療前后CVR變化值進(jìn)行Levene法方差齊性檢驗(yàn)，P<0.05方差不齊，對其進(jìn)行兩獨(dú)立樣本校正t檢驗(yàn)，結(jié)果顯示兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表4)。

表1 208例癥狀性MCA狹窄患者的基線資料的比較[例(%)]

注：△為χ2值，*為t值；低劑量組與高劑量組基線資料比較P>0.05

表2 208例癥狀性MCA狹窄患者血管狹窄程度比較[例(%)]

低劑量組和高劑量組MCA狹窄程度比較P>0.05

表3 不同劑量組阿托伐他汀鈣治療前后CVR比較

低劑量組治療前后CVR比較#P<0.05；高劑量組治療前后CVR比較*P<0.05

表4 不同劑量組治療前后CVR變化值比較

低劑量組與高劑量組治療前后CVR差值比較#P<0.05

2.4 不同劑量組阿托伐他汀鈣治療后不良事件情況 所有入組患者在服用不同劑量阿托伐他汀鈣隨訪期間，6例(4例高劑量組，2例低劑量組)出現(xiàn)AST、ALT輕度升高;3例(2例高劑量組，1例低劑量組)出現(xiàn)CK升高，但均未超過正常上限的兩倍，未行停藥處理。繼續(xù)治療后復(fù)查上述指標(biāo)均恢復(fù)正常。

3 討 論

CVR是一種內(nèi)源性抗缺血能力，如果CVR受損，那么出現(xiàn)缺血性腦卒中的幾率就較CVR正常的人群高[5]。目前，臨床上較常用的CVR測定法為TCD結(jié)合激發(fā)試驗(yàn)，通過測量激發(fā)試驗(yàn)前后腦血流動力學(xué)參數(shù)的改變來間接反映CVR功能。目前臨床上應(yīng)用最廣泛的激發(fā)試驗(yàn)有：屏氣試驗(yàn)、靜脈注射乙酰唑胺試驗(yàn)和CO2試驗(yàn)。而這3種方法各有優(yōu)缺點(diǎn)。CO2試驗(yàn)與其余相比具有重復(fù)性及安全性好的特點(diǎn)，普遍得到認(rèn)可[6]。本研究采用TCD結(jié)合CO2試驗(yàn)的方法，患者容易接受和配合，依從性及耐受性較好,能較為準(zhǔn)確地評價CVR。

CVR受損的患者，其腦小動脈和毛細(xì)血管對CO2濃度的改變失去了敏感性，即便CO2濃度增高，MCA的CVR變化仍不明顯。CVR的受損使處于低灌注的腦血管更易發(fā)生堵塞，增加了發(fā)生缺血性腦卒中機(jī)會，CVR的檢測對缺血性腦血管病的診斷、預(yù)后、治療等都具有十分重要意義。Gupta等[7]對991例頸動脈狹窄患者的CVR與卒中風(fēng)險進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示頸動脈CVR的下降與腦卒中風(fēng)險呈明顯正相關(guān)關(guān)系(OR=3.86>1)。Kuroda等[8]運(yùn)用Spect結(jié)合乙酰唑胺試驗(yàn)對77例缺血性腦血管病患者的CVR進(jìn)行研究，隨訪跟蹤平均約15個月，所有患者在隨訪期間均進(jìn)行腦血管病二級預(yù)防用藥，結(jié)果顯示CVR下降者較CVR正常者腦卒中復(fù)發(fā)率高。

CVR的下降使缺血性卒中的發(fā)生及復(fù)發(fā)率升高，是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險因素。據(jù)報道[9]，CVR低下者發(fā)生缺血性卒中的危險性是正常者的4～5倍。臨床治療中防止甚至逆轉(zhuǎn)CVR的下降就顯得尤為重要。他汀類藥物作為一種強(qiáng)降脂藥物，它的作用是能夠延緩動脈粥樣硬化斑塊的形成，減小斑塊，此外，還有改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、對抗或減輕炎癥、減輕血栓形成反應(yīng)和增加內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量等[10]。近年來，國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，他汀類藥物能夠改善缺血性卒中患者CVR。這可能是由于他汀類藥物能夠調(diào)節(jié)血管功能進(jìn)而改善CVR。有學(xué)者認(rèn)為他汀類藥物能改善缺血性卒中患者的CVR，且高劑量他汀類藥物效果較低劑量顯著。王永杰[11]等比較不同劑量辛伐他汀對缺血性腦卒中患者血脂水平及CRV的影響，通過TCD結(jié)合屏氣試驗(yàn)評價了98例缺血性腦卒中患者的CVR，隨機(jī)分為兩組各49例，治療組給予大劑量辛伐他汀(40 mg/d)治療;對照組給予小劑量辛伐他汀(20 mg/d)，結(jié)果提示辛伐他汀治療缺血性腦卒中患者可改善其CVR，且大劑量效果更佳。陳鎮(zhèn)濤等[12]采用大劑量辛伐他汀強(qiáng)化治療缺血性腦血管病，結(jié)果提示大劑量辛伐他汀強(qiáng)化治療缺血性腦血管病的效果顯著，可明顯改善患者的血脂水平及腦血管儲備能力。但是仍有學(xué)者認(rèn)為雖然他汀類藥物能改善患者CVR，但是高劑量與低劑量相比無明顯差別。本研究對入組的208例癥狀性MCA狹窄患者分成兩組，予以不同劑量阿托伐他汀鈣治療3個月后，比較其CVR的變化。結(jié)果顯示不同劑量組阿托伐他汀鈣治療前后，CVR均有改善，且高劑量組改善較低劑量組明顯，提示阿托伐他汀鈣能改善MCA狹窄患者CVR，而且強(qiáng)化劑量治療療效更佳。

他汀類藥物使用的劑量范圍較大，10～80 mg/d，許多研究表明高劑量(80 mg/d)他汀類藥物與低劑量(10 mg/d)他汀類藥物的安全性無顯著差異[13]。本研究中所有入組患者在服用阿托伐他汀鈣隨訪期間，6例(4例高劑量組，2例低劑量組)出現(xiàn)AST、ALT輕度升高;3人(2人高劑量組，1人低劑量組)出現(xiàn)CK輕度升高，但均未超過正常上限的兩倍，未行停藥處理，繼續(xù)治療后復(fù)查上述指標(biāo)均恢復(fù)正常。提示阿托伐他汀鈣具有良好的安全性。綜述所述，他汀類藥物能改善癥狀性MCA狹窄患者的腦血管儲備能力，強(qiáng)化劑量療效更佳，且臨床應(yīng)用的安全性好。