射波刀治療小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效分析

趙軍華，邱鳴寒，袁智勇

（1天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院放療科射波刀中心，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津300060；2天津市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，天津300121）

肺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其中小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）約占 15%～20%。顱內(nèi)是SCLC的主要轉(zhuǎn)移部位。局限期SCLC的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為49%，廣泛期則高達(dá)65%[1]。腦預(yù)防照射（Prophylactic cranial irradiation，PCI）可降低局限期 SCLC 腦轉(zhuǎn)移（brain metastases，BM）的發(fā)生率,延長(zhǎng)其生存[2]，已成為其標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。盡管如此，但PCI后仍會(huì)有16.8%～33.3%的患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移1年的發(fā)生率為11.9%～14.6%[2-3]，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后，全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT）仍為目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，其治療的緩解率為50%～80%[3]。但在WBRT后的患者中，仍有很高的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)發(fā)生顱內(nèi)進(jìn)展。因此如何優(yōu)化SCLC腦轉(zhuǎn)移的控制手段，仍是SCLC治療的探索重點(diǎn)。立體定向外科（Stereotactic radiosurgery，SRS）單獨(dú)治療各組織來(lái)源≤4個(gè)的BM病灶能取得與聯(lián)合WBRT治療相近的生存率[4]。SRS在SCLC腦轉(zhuǎn)移的治療中也有研究[5-9]，可治療PCI后的新發(fā)腦轉(zhuǎn)移病灶[8]，可作為WBRT失敗后的挽救性治療[5-7]，或與WBRT聯(lián)合治療[5]提高顱內(nèi)控制率，也可作為單獨(dú)治療[9]，但研究相對(duì)少，且對(duì)于SRS作為初始治療還是WBRT失敗后的挽救性治療的探討尚未得出一致的結(jié)論。因此，本研究收集了天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院射波刀中心2006年7月-2015年12月治療的28例SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的資料，旨在探討射波刀治療SCLC腦轉(zhuǎn)移的療效。

1 資料與方法

1.1 患者臨床資料及治療情況 收集從2006年7月-2015年12月期間，臨床及隨訪資料完整的SRS治療的SCLC腦轉(zhuǎn)移患者28例，其中男性患者19例，女性患者9例，中位年齡為57歲，中位卡氏評(píng)分為80分，中位腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目為2個(gè)，中位腦轉(zhuǎn)移瘤直徑為2 cm。治療前所有患者均行化療或胸部放療，原發(fā)肺部腫瘤得到控制。患者的基本資料及治療資料，見(jiàn)表1。

表1 患者的基本臨床資料及治療資料General conditions and radiotherapy planning data of patients

1.2 SRS情況 治療機(jī)器是第三代射波刀（CyberKnife），為6MV的X線，擁有靶區(qū)定位追蹤系統(tǒng)及呼吸追蹤系統(tǒng)等監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，顱內(nèi)腫瘤治療時(shí)采用6D顱骨追蹤進(jìn)行治療，所有患者腦轉(zhuǎn)移病灶均由強(qiáng)化MRI(層厚為1.5 mm)確定，靶區(qū)勾畫參照頭MRICT融合圖像在射波刀醫(yī)師工作站進(jìn)行，腫瘤靶區(qū)體積（gross tumor volume，GTV）為影像學(xué)能界定的惡性病變，將GTV在X軸、Y軸、Z軸三個(gè)方向上外放1.25～1.5mm為計(jì)劃靶區(qū)體積（planningtargetvolume，PTV），同時(shí)勾畫出眼球、晶狀體、視神經(jīng)、視交叉、丘腦等正常組織（圖1）。

圖1 靶區(qū)勾畫示意Fig 1 Target area outline

1.3 隨訪情況 隨訪截至2017年1月1日，首次隨訪為治療后1.5個(gè)月，此后每3個(gè)月隨訪1次，1年以后根據(jù)患者實(shí)際情況進(jìn)行復(fù)查，最長(zhǎng)不超過(guò)半年復(fù)查1次，若有明顯不適癥狀，隨時(shí)復(fù)查。每次復(fù)查均由強(qiáng)化MRI評(píng)價(jià)腦部腫瘤變化情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 22.0軟件進(jìn)行分析，用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，同時(shí)分析影響總生存時(shí)間（Overall survival，OS）、顱內(nèi)局部控制率（Local control，LC）及顱內(nèi)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存（Distant metastases free survival，DMFS）的因素，并使用 Logrank檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療前評(píng)價(jià)預(yù)后分級(jí)用Diagnosis-Specific Graded Prognostic Assessment（DS-GPA）[10]評(píng)分系統(tǒng)。腦部腫瘤治療評(píng)價(jià)根據(jù)RANO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。毒副反應(yīng)依據(jù)CTCAE 4.0來(lái)評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 OS情況 中位隨訪期為13個(gè)月，中位生存期為12個(gè)月（2～90個(gè)月），隨訪終末，6例（21%）患者存活，22例（79%）患者死亡，其中10例（45%）屬于顱內(nèi)進(jìn)展死亡，12例（55%）屬于顱外疾病進(jìn)展死亡。6個(gè)月、1年、2年的OS分別為89.3%、50.0%、22.2%（圖2）。單因素分析顯示顱內(nèi)腫瘤數(shù)目與生存相關(guān)（P=0.012，χ2=6.364），多因素 Cox回歸分析示顱內(nèi)腫瘤數(shù)目為影響生存期的獨(dú)立預(yù)后因素（P=0.023，95%CI 0.104～0.849）（表 2）。

表2 單因素分析影響生存、局控、顱內(nèi)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的因素Univariate analyses of factors associated with overall survival,local control and Distant metastases of brain

2.2 局部控制率（LC）及無(wú)顱內(nèi)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存（DMFS）情況 在治療后1.5個(gè)月時(shí)，通過(guò)影像學(xué)隨訪，4例（14%）達(dá)到CR，20例（71%）達(dá)到PR，2例（7%）達(dá)到SD，2例（7%）達(dá)到PD。6個(gè)月、1年、2年的LC分別為96.3%、85.4%、76.8%（圖3）。隨訪終末，4例（14%）出現(xiàn)顱內(nèi)原位復(fù)發(fā)。6個(gè)月、1年、2年的DMFS分別為73.9%、66.1%、38.2%（圖4）。13例出現(xiàn)顱內(nèi)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（46%）。在所有出現(xiàn)顱內(nèi)進(jìn)展的15例患者中，其中4例再次行SRS治療，1例繼續(xù)化療，其余10例對(duì)癥處理或未治療。單因素分析顯示年齡和顱內(nèi)腫瘤最大徑與局控相關(guān)，無(wú)相關(guān)因素與DMFS相關(guān)（表2）。

圖2 生存曲線Fig 2 Survival curve

圖3 局部控制曲線Fig 3 Local control rate curve

圖4 無(wú)顱內(nèi)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存曲線Fig 4 distant metastasis free survival curve

2.3 毒副反應(yīng)發(fā)生情況 經(jīng)治療，患者治療前的不適癥狀均有所緩解。在立體定向放射外科治療期間或治療后1.5個(gè)月內(nèi)，共3例患者出現(xiàn)了1～2級(jí)急性毒副反應(yīng)，包含為2例頭痛、惡心、嘔吐，1例肢體活動(dòng)不利，其發(fā)生率為10%，未見(jiàn)3級(jí)及3級(jí)以上急性毒副反應(yīng)。隨訪終末，共7例患者出現(xiàn)了晚期毒副反應(yīng)，其中4例出現(xiàn)了1～2級(jí)的晚期毒副反應(yīng)，包含1例頭痛及3例放射性腦壞死（均由影像學(xué)確定）（表3），3例出現(xiàn)3級(jí)晚期毒副反應(yīng)，為3例放射性腦壞死（表3），應(yīng)用貝伐單抗及甘露醇對(duì)癥治療，通過(guò)影像學(xué)隨訪，患者顱內(nèi)水腫范圍均較前縮小，臨床癥狀如頭痛、嘔吐、乏力等有所緩解。1～2級(jí)毒副反應(yīng)發(fā)生率為14%，3級(jí)毒副反應(yīng)發(fā)生率為10%。

表3 放射性腦壞死發(fā)生情況Tab 3 Radioactive brain necrosis

3 討論

在SCLC的病程中，約有30%～80%的患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[1]，約40%的患者在診斷SCLC的1年內(nèi)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系轉(zhuǎn)移，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)在很大程度上會(huì)影響小細(xì)胞肺癌患者的生存期及生活質(zhì)量[2]。由于化療及手術(shù)的局限性，使得放療成為了治療SCLC腦轉(zhuǎn)移的主要方法。PCI可降低化療完全緩解的局限期及部分緩解的廣泛期SCLC患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，并提高總生存期，成為其標(biāo)準(zhǔn)的治療方法[2]。隨著影像技術(shù)的進(jìn)步，頭MRI的應(yīng)用使SCLC腦轉(zhuǎn)移的檢出率從以前的10%提高到24%[11]，使得PCI的臨床應(yīng)用價(jià)值受到挑戰(zhàn)。Ozawa等[12]對(duì)124例頭MRI檢查排除腦轉(zhuǎn)移的局限期SCLC患者進(jìn)行了分析，顯示PCI組和無(wú)PCI組腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率（P=0.313）及中位生存期（P=0.256）均無(wú)明顯差異。Takahashi等[13]的臨床試驗(yàn)也表明，PCI對(duì)于MRI證實(shí)無(wú)腦轉(zhuǎn)移的廣泛期SCLC患者并不是不可缺少的，只要定期頭MRI隨訪即可。近期，Mamesaya[14]的研究進(jìn)一步證實(shí)，對(duì)于MRI證實(shí)的無(wú)腦轉(zhuǎn)移的局限期小細(xì)胞肺癌患者來(lái)說(shuō)，即使前期放化療效果良好，PCI也不能延長(zhǎng)其生存期。這引起了筆者對(duì)于PCI臨床應(yīng)用的進(jìn)一步思考。因?yàn)镾CLC腦轉(zhuǎn)移通常為多發(fā)，因此WBRT仍然為出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后的標(biāo)準(zhǔn)治療，SCLC腦轉(zhuǎn)移WBRT后局部及區(qū)域失敗率仍很高，此時(shí)，再次WBRT將會(huì)引起嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[15]，而SRS作為挽救治療的有效性及安全性值得筆者關(guān)注[5-7]。

此前文獻(xiàn)報(bào)道SRS治療SCLC腦轉(zhuǎn)移的中位OS為3～10個(gè)月[5-9]，而本研究的中位OS略高，為12個(gè)月，原因可能包括：（1）本研究中腦轉(zhuǎn)移瘤直徑?。ㄗ畲髲剑? cm的占89%），數(shù)目少（單發(fā)的占68%），這是影響 OS 的重要因素[7-8]；（2）本研究中顱外無(wú)活性病灶者較多（61%），有利于延長(zhǎng)OS[5]；（3）DS-GPA評(píng)分[10]是最常用的與BM生存相關(guān)的評(píng)分系統(tǒng)，GPA為0分的預(yù)后最差，4分預(yù)后最好，本研究中所有患者的DS-GPA分?jǐn)?shù)均≥1分，其中≥2.5分的為16例（57%），可能與延長(zhǎng)OS相關(guān)。單因素分析顯示，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目對(duì)OS有明顯影響，結(jié)果同Nakazaki等[7]的研究一致；而以下因素都對(duì)OS無(wú)明顯影響：年齡、性別、KPS評(píng)分等，結(jié)果與Olson等[6]一致。因此臨床上選擇寡轉(zhuǎn)移且病灶直徑小，DS-GPA評(píng)分高的SCLC腦轉(zhuǎn)移患者，給予積極的SRS治療顱內(nèi)病灶，可能會(huì)獲得相對(duì)較好的預(yù)后。

關(guān)于SCLC腦轉(zhuǎn)移治療的局控率及相關(guān)毒性反應(yīng)一直受到廣泛關(guān)注。WBRT治療SCLC腦轉(zhuǎn)移的緩解率達(dá)50%～80%[3]，但是會(huì)產(chǎn)生與放射性腦病相關(guān)的并發(fā)癥，多見(jiàn)于高齡患者，包括認(rèn)知及情緒障礙等，或表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)障礙，發(fā)生在預(yù)處理期或治療后[16]。研究表明，WBRT后出現(xiàn)的認(rèn)知功能下降與海馬區(qū)損傷相關(guān)，因此，WBRT時(shí)采取海馬避免照射（hippocampal avoiding WBRT，HA-WBRT）會(huì)減少神經(jīng)干細(xì)胞的損傷[17]，從而減少認(rèn)知功能的下降，已被成功應(yīng)用于多種組織來(lái)源的腦轉(zhuǎn)移瘤的治療中。然而，Kirakli等[18]的研究發(fā)現(xiàn)SCLC患者中更容易出現(xiàn)海馬區(qū)的腦轉(zhuǎn)移瘤，發(fā)生率約為32%，尤其在≤65歲的患者中發(fā)生率更高，因此對(duì)于SCLC患者來(lái)說(shuō)，海馬區(qū)的低劑量照射有可能會(huì)增加海馬區(qū)新發(fā)轉(zhuǎn)移瘤的風(fēng)險(xiǎn)，HA-WBRT的應(yīng)用還需進(jìn)一步大樣本的研究。相較于WBRT而言，隨著近年來(lái)SRS的廣泛應(yīng)用，研究顯示其治療SCLC腦轉(zhuǎn)移的局控率為57%～95%，與WBRT相近，且治療后的放射性損傷相對(duì)較少[5-7]。本研究的局控率同以前的研究大致相同，單因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡及顱內(nèi)腫瘤的最大徑可能會(huì)影響局控率。而本研究SRS治療后的不良反應(yīng)少，也同其他研究結(jié)論一致，提示了SRS的安全性。

值得提出的是，本研究中在發(fā)生放射性腦壞死的6例患者中，其中4例（67%）為WBRT失敗后的挽救性治療（BED分別為39.0Gy、30.48 Gy、25.55 Gy、50.8 Gy），2例（33%） 為 WBRT+SRS聯(lián)合治療（BED分別為26.75Gy、26.40 Gy），可以發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療發(fā)生腦壞死的概率較低，而有研究表明放射性腦壞死的發(fā)生與BED相關(guān)[19]，進(jìn)一步分析顯示，聯(lián)合治療的中位BED（27.2Gy）低于挽救性治療的中位BED（32.55Gy），這可能是腦壞死發(fā)生率較低的原因，提示聯(lián)合治療模式可能會(huì)降低腦壞死的發(fā)生率。另外，Wegner等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，4周內(nèi)WBRT+SRS聯(lián)合治療模式與其余治療模式相比，前者可提高OS（P=0.040），但作者提到由于聯(lián)合治療樣本量?。▋H6例），該結(jié)論的推廣仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。而本研究中，單因素分析聯(lián)合治療模式與挽救性治療模式對(duì)OS無(wú)明顯影響（P=0.895），與上述研究結(jié)論相反，可能與聯(lián)合治療樣本量也較少（僅13例）有關(guān)，但仍然提示盡管計(jì)劃性治療BED較低，但并不會(huì)降低患者OS。因此對(duì)于顱外腫瘤負(fù)荷低的SCLC腦轉(zhuǎn)移患者，在WBRT治療后殘留的顱內(nèi)病灶，SRS及時(shí)加量治療有可能獲得較高的顱內(nèi)控制而且延長(zhǎng)生存，并降低了病灶復(fù)發(fā)進(jìn)展后挽救治療的損傷毒性。

目前，在SRS治療SCLC腦轉(zhuǎn)移的應(yīng)用中，SRS多作為WBRT失敗后的挽救性治療[6-7]，其有效性及安全性得以證實(shí)，而本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)SRS+WBRT聯(lián)合性治療模式與SRS作為挽救性治療相比，對(duì)OS無(wú)明顯影響（P=0.895），提示聯(lián)合治療的有效性。另外，Robin等[9]的研究表明SRS單獨(dú)治療與WBRT+SRS聯(lián)合治療相比，可以取得較好的生存期（中位生存期為10.8個(gè)月vs7.1個(gè)月，P＜0.001），提示對(duì)于一些患者來(lái)說(shuō)，單獨(dú)SRS治療可取得較長(zhǎng)的生存期，但是還需要前瞻性的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

本研究有以下局限性，第一，本研究為回顧性研究；第二，本研究的樣本量較小。本研究分析了SRS治療SCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床療效，提示SRS作為WBRT失敗后的挽救性治療或與WBRT聯(lián)合治療均安全有效，同時(shí)，WBRT+SRS聯(lián)合治療模式不會(huì)降低患者的生存期，并且放射性腦壞死的發(fā)生率低，可能為較理想的治療模式，但是關(guān)于SRS在SCLC腦轉(zhuǎn)移中具體的治療模式選擇還需進(jìn)一步大樣本的數(shù)據(jù)研究。