中藥對重癥肌無力患者療后復發及肌無力危象影響的Meta 分析＊

孫紅艷，呂安坤

（1.新疆醫科大學公共衛生學院 烏魯木齊 830011；2.新疆醫科大學附屬中醫醫院肌電圖室 烏魯木齊 830000）

重癥肌無力（Myasthenia Gravis，MG）是一種免疫介導的獲得性自身免疫性疾病，由于自身異常的免疫應答而導致神經-肌肉接頭的傳遞功能障礙。其發病率為8-20/10 萬，患病率為50/10 萬，在我國南方發病率較高。其主要侵犯人體骨骼肌，出現肌無力，活動后則加重，但經藥物治療或休息后臨床癥狀可以緩解，有晨輕暮重的發病特點。古代中醫學并沒有重癥肌無力的病名，但古籍文獻中有其對應的癥狀描述，將其稱為“痿證”、“視歧”、“瞼廢”等。中醫上講其病因復雜，多因先天稟賦不足或后天失養，又遭外邪侵襲，導致脾腎功能失調，氣血不足，不能濡養肌肉。眾多學者對其中醫病機有著多種見解，有的認為本病以脾胃氣虛為本，有的認為“脾胃虛損，五臟相關”，但基本都認為和脾、腎、肝有關。治療上多以補中益氣為主，亦有從肝論治者。

目前對重癥肌無力，西醫主要采用膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑、皮質類固醇、丙種球蛋白等藥物治療，或采取胸腺手術摘除、血漿置換法治療[1]。雖方法多樣，但只能改善癥狀，不能根治疾病，而且需要長期服用，藥物依賴性很大，病情易反復。長期服用后，藥物需求量增加，甚至增加藥量后療效也不佳，且長期應用西藥后引起的副作用也比較多，如自身機體免疫力下降，撤藥后重癥肌無力危象、肌無力癥狀一過性加重、易復發等。而手術治療該病，則創傷大，有較高的風險。中醫治療該病有其獨特的優勢，可以較好的緩解臨床癥狀，減輕西藥治療的副作用，減少疾病的復發，改善患者的生活質量。尤其是近年中醫學者治療該病取得可喜成績，多項Meta 分析也證實其較好療效[2-4]，但缺少對中醫療后復發率及危象發生率的Meta 分析。為進一步了解中醫藥治療重癥肌無力后對其復發率及肌無力危象發生率的影響，本文對中醫藥治療重癥肌無力隨機對照試驗進行Meta分析，以客觀評價中藥治療重癥肌無力后的復發情況及肌無力危象發生情況，為臨床治療方案提供更多的參考依據。

1 研究資料和方法

1.1 納入、排除標準

1.1.1 納入標準

①納入研究為臨床隨機對照試驗；②試驗對象符合重癥肌無力診斷標準，不限定種族、性別、年齡；③試驗組一般采用單味中藥、中成藥或者中藥復方，或在對照組基礎上加用上述治療；對照組為西藥；④研究中有重癥肌無力復發及肌無力危象發生的數據信息。

1.1.2 排除標準

①無重癥肌無力復發及肌無力危象發生的數據信息；②重復發表的相似文獻；③綜述文獻、動物實驗及無對照組的研究文獻。

1.2 文獻檢索方法

以“重癥肌無力”、“中醫”或“中藥”、“復發”或“肌無力危象”為檢索詞檢索維普期刊資源整合服務平臺（1989-2017）、CNKI 中 國 知 網（1979-2017）；以“（Myasthenia Gravis）AND Relapse AND（Myasthenia Gravis Crisis）AND（Traditional Chinese Medicine）”檢索Cochrane 圖書館、PubMed/Medline。檢索時間截止到2017年11月。

1.3 數據信息的提取及質量評價

設計信息提取錄入表，納入文獻由兩名中醫學者進行獨立錄入，并做出質量評價。錄入信息為：作者姓名、出版時間、試驗對象性別、年齡、樣本含量、基本資料可比性、治療方法、療程、隨機方法、失訪情況、復發情況、肌無力危象發生情況等。采用Cochrane Reviewers'Handbook 質量評價標準對納入的臨床隨機對照試驗的方法學質量進行評價：臨床研究隨機方法是否正確；臨床研究方法是否正確、是否做到分配隱藏；臨床研究是否采用盲法；臨床研究有無失訪、退出或丟失。對納入文獻進行Jadad評分[5]，評分總分為1-5 分，其中1-2 分表示為低質量研究，3-5 分表示為高質量研究。兩名研究者分別獨立檢索文獻及質量評價，有異議時協商解決。

1.4 統計方法

采用RevMan5.2.0 統計軟件進行數據分析。計數資料用相對危險度（Odds Ratio，OR）測量，用95%可信區間（CI）表示區間估計，同時采用P 值合并方法進行Meta 分析。統計過程中異質性檢驗采用卡方檢驗，當P ≥0.10 且I2≤50%時，Meta 分析采用固定效應模型；當P ＜0.10且I2＞50%時，首先尋找數據異質性原因，對臨床中可能產生異質性的因素按亞組進行Meta 分析。當各個研究具有臨床同質性而有統計學異質性時，Meta分析采用隨機效應模型。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

按照本研究的檢索方法，本次研究初次檢索相關文獻392 篇，去除重復文獻后，閱讀文章題目及摘要后，排除不符合納入標準的文獻334 篇。剩余58 篇文獻經全文閱讀后，最終納入13篇文獻，均為中文文獻。

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的13 篇文獻出版時間為2001-2013 年，共涉及1 137 例重癥肌無力患者，其中試驗組611 例，對照組526 例，均為中國人群，納入研究的基本特征（表1）。納入的13篇中文文獻質量不高。有1個研究提及隨機方法為采用隨機化原則按1∶1分組，2個研究采用隨機數字表法，其余未提及隨機方法；所有研究未提及分配隱藏、失訪退出情況及依從性；僅有1個研究提及盲法為單盲，其余均未提及；2 個研究Jadad 記分為2分，其余研究為1分，均為低質量文獻。

2.3 重癥肌無力療后復發情況

2.3.1 中成藥和西藥相比療后復發情況

僅1個研究比較了中成藥、西藥療后復發情況，研究表明兩組有統計學差異（P ＜0.00001），提示中成藥治療重癥肌無力后的復發率明顯低于對照組（圖1）。

2.3.2 “中成藥+西藥”與西藥比較治療重癥肌無力的復發情況

8 個研究比較“中成藥+西藥”與單純西藥治療重癥肌無力后的復發情況，各研究間無統計學異質性（Chi2=7.29，P=0.29，I2=18%），采用固定效應模型進行統計分析，Meta 分析結果表明兩組有統計學差異（P ＜0.00001），提示“中成藥+西藥”治療重癥肌無力后的復發率明顯低于對照組（圖2）。

表1 納入研究基本特征

圖1 中成藥VS西藥治療重癥肌無力的復發情況分析

圖2 （中成藥+西藥）VS西藥治療重癥肌無力的復發情況分析

2.3.3 “中藥復方+西藥”與西藥比較治療重癥肌無力后的復發情況

3 個研究比較“中藥復方+西藥”與西藥治療重癥肌無力后的復發情況，各研究間無統計學異質性（Chi2=0.59，P=0.74，I2=0%），采用固定效應模型進行統計分析，Meta 分析結果表明兩組有統計學差異（P=0.000 03），提示“中藥復方+西藥”治療重癥肌無力后的復發率明顯低于對照組（圖3）。

2.4 重癥肌無力療后肌無力危象發生情況

2.4.1 “中成藥+西藥”與西藥比較治療重癥肌無力的肌無力危象發生情況

3個研究比較“中成藥+西藥”與單純西藥治療重癥肌無力后的肌無力危象，各研究間無統計學異質性（Chi2=0.96，P=0.62，I2=0%），采用固定效應模型進行統計分析，Meta 分析研究表明兩組有統計學差異（P ＜0.0001），提示“中成藥+西藥”治療重癥肌無力后的肌無力危象發生率明顯低于對照組（圖4）。

圖3 （中藥復方+西藥）VS西藥治療重癥肌無力的復發情況分析

圖4 （中成藥+西藥）VS西藥治療重癥肌無力后肌無力危象發生情況分析

圖5 （中藥復方+西藥）VS西藥治療重癥肌無力后肌無力危象發生情況分析

2.4.2 “中藥復方+西藥”與西藥比較治療重癥肌無力的肌無力危象發生情況

僅1個研究比較“中藥復方+西藥”與西藥組治療重癥肌無力后的肌無力危象發生情況，結果表明兩組差異有統計學意義（P=0.02），提示“中藥復方+西藥”治療重癥肌無力后的肌無力危象發生率明顯低于對照組（圖5）。

3 總結與討論

重癥肌無力是臨床上一種比較難治的神經疾病，主要由神經-肌肉接頭處突觸后膜乙酰膽堿受體異常致傳遞功能障礙引起。從新生兒到老年人的任何年齡段均可發病。女性發病高峰多在20-30歲，男性50-60歲多發，以女性人群居多，有65%-80%重癥肌無力患者中有胸腺增生，10%-20%合并胸腺瘤。重癥肌無力患者的病理改變主要發生在神經-肌肉接頭，神經-肌肉接頭的突觸間隙加寬，突觸后膜皺褶變淺并且數量減少，電鏡下可以看到突觸后膜崩解，其上乙酰膽堿受體明顯減少并且可見某些與乙酰膽堿受體結合的免疫復合物沉積等。重癥肌無力患者肌纖維本身變化不明顯，有時可出現肌纖維凝固、壞死、腫脹，有些可出現肌萎縮。發病原因不確切，大多學者認為發病與環境、藥物、感染等因素密切相關，臨床表現為全身骨骼肌疲勞無力、眼瞼下垂、斜視或復視、吞咽困難、咀嚼無力、構音障礙等癥狀，嚴重者可以出現呼吸困難，甚至危及生命。患者多起病隱匿，整個病程病情有反復波動。多數患者病情遷延數年，甚至數十年，只能靠藥物維持，只有少數患者病情可自行緩解。重癥肌無力最基本表現是骨骼肌出現病態疲勞，從而嚴重影響患者的生活質量。

目前用激素、免疫抑制劑等藥物治療重癥肌無力后副作用較多，比如重癥肌無力危象、肌無力復發等。重癥肌無力危象是指患者肌無力癥狀突然加重，病情發生惡化，出現吞咽肌、呼吸肌進行性無力或麻痹，引發重癥呼吸困難，從而危及生命，這種危象是導致重癥肌無力患者的主要死亡原因。有研究表明重癥肌無力危象約占重癥肌無力患者的15%-25%[6]，其引發的死亡率超過40%[7]。有研究分析了重癥肌無力危象的誘因[8]，結果病癥呈Ⅲ型、Ⅳ型患者引發重癥肌無力危象的頻率最高，其概率分別為41.79%和38.81%，由于患者病情本身較重，隨病程不斷加重，最終誘發重癥肌無力危象發生。除此之外，重癥肌無力患者危象發生的主要誘因還有肺炎、呼吸道感染、糖皮質激素沖擊治療等，其次就是胸腺瘤手術、過度勞累或糖皮質激素治療時減量過快等。其中晚期重癥肌無力或者重癥肌無力危象患者吸入性或墜積性肺感染的發生會誘發或加重呼吸衰竭的發生，而呼吸衰竭又可以反過來誘發或加重重癥肌無力危象的發生[9]。雖然胸腺切除術目前被認為是治療重癥肌無力的重要方法[10]，但手術時麻醉、術中創傷、術后氣道管理都可能誘發重癥肌無力危象的發生。

近年來，重癥肌無力發病有不斷增加趨勢，西醫目前主要依靠糖皮質激素、膽堿酯酶抑制劑等治療，但西醫治療效果并不理想。例如常用的膽堿酯酶抑制劑治療時僅能改善患者的臨床癥狀，并不能影響疾病進展，副作用較多，長期服用時藥物易失效，甚至致使病情逐漸加重或導致重癥肌無力復發。而糖皮質激素和免疫抑制劑雖可以緩解癥狀、控制疾病病情，但長期服藥會出現并發癥。免疫球蛋白只有暫時的療效，血漿置換及手術均費用昂貴且風險較高。有些重癥肌無力患者行胸腺切除術后易并發重癥肌無力危象，對此要及早機械通氣并準確把握有創-無創序貫通氣切換，同時加強呼吸道管理、合理用藥，方可提高救治成功率[11]。包括近年西醫中所采用的安全性更高、作用靶點更特異的單克隆抗體治療重癥肌無力，也無可避免其長期使用后導致感染等不良反應的發生[12]。隨著近年來世界對天然療法的倡導，在近年的臨床研究中，中醫藥治療優勢逐漸凸顯，其有效性和安全性已得到初步的認可。中醫學認為重癥肌無力屬于“痿證”范疇，多為脾腎虧虛、氣血不足而致肌肉失養、痿軟無力，大多醫家均認為氣虛乃貫穿該病發展過程的基本病機。因脾胃為后天之本、氣血生化之源，腎為先天之本，故各醫家多從補益脾腎論治，使機體正氣提升，免疫力提高，取得較好的臨床效果[13-18]。但臨床研究中缺少對中醫藥治療重癥肌無力后復發及重癥肌無力危象發生影響的系統研究，對此尚需進一步研究，故本研究設計目的旨在探討中藥對重癥肌無力療后復發及重癥肌無力危象發生的影響。

臨床治療重癥肌無力時，僅用單一的中醫或西醫方法可能很難取得顯著療效，但采用中西醫結合的治療方法則能同時發揮中醫、西醫的各自優勢，改善重癥肌無力患者的預后，提高其生活質量[19]。多項Meta 分析也證實在臨床中中西合璧治療重癥肌無力[2-4]，可提高臨床療效，降低西藥的副作用，使中西醫結合治療重癥肌無力更具有效性[20]。而本次Meta分析顯示單用中成藥或在西藥基礎上聯合使用中成藥或中藥復方治療重癥肌無力后的復發率明顯低于單用西藥組，在西藥基礎上聯合使用中成藥或中藥復方治療重癥肌無力后肌無力危象發生率明顯低于西藥組。這一結果進一步證實了中西醫結合治療可以發揮各自的優越性，充分體現了中西醫結合治療的臨床應用價值，不僅可減少重癥肌無力療后復發率，還可減少重癥肌無力危象發生率，降低病死率[21]。在治療重癥肌無力危象時，使用中西醫結合治療方法可以明顯改善患者癥狀，特別是在激素沖擊療法治療時，使用祛濕化濁類中藥治療時可減少激素的用量并減輕水鈉儲留；使用甘溫補益之中藥顧護脾胃之氣時，可以減少免疫球蛋白的用量[21]?？傊谂R床上治療重癥肌無力患者時可依據患者病情需要，有選擇性地制定治療方案[22]，提高臨床療效，更好地改善疾病預后。同時除臨床治療之外，情志的調養也很重要。因為重癥肌無力是一種難愈的自身免疫性疾病，其疾病本身給重癥肌無力患者帶來很大的心理壓力?；颊邞n思過度，會造成脾腎的進一步虛損，加重疾病本身。因此在治療疾病的同時，也要注意疏導患者的情緒，幫助患者建立戰勝疾病的信心，讓患者做好長期服藥的準備，以利于疾病的康復。臨床治療中要向重癥肌無力患者普及相關醫學知識，提高患者自身對疾病的認識，提高對自身疾病的保養意識，避免引發或加重疾病的外因，配合臨床醫師做好疾病的治療，取得最佳療效[23]。

綜上所述，中西醫結合治療重癥肌無力時，不僅可減少療后復發率，而且能較好改善預后，減少重癥肌無力危象發生，充分體現了中醫藥優勢。但本研究結果也存在一定的局限性：納入研究除中國人群外沒有涉及他國人群；未根據性別、年齡、病情、病程、西藥類別進行亞組分析；絕大多數研究未提及隨機方法、盲法、分配隱藏方法及失訪退出情況；Jadad 記分為1-2 分，說明總體研究質量較差。這一現象一方面說明在我國大多中醫藥臨床試驗研究并沒有按照國際標準進行文獻報道[24]，另一方面說明大樣本的中醫藥臨床隨機對照試驗較少，這兩個因素導致了臨床研究的質量較低，最終影響了系統評價的可靠性。因此，目前尚需多中心大樣本高質量的中醫藥治療重癥肌無力的臨床試驗進一步驗證，同時在今后研究中可以考慮擴大研究人群，為制定重癥肌無力的中西醫結合治療方案提供有力參考證據。