以烏梅丸為主的干預措施治療腹瀉型腸易激綜合征的Meta 分析＊

丁曉潔，楊 毅，于東林，徐文娟，董正平

（濱州醫學院中西醫結合學院 煙臺 264003）

腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)是以腹瀉為主要臨床表現的腸易激綜合征,發病率約占腸易激綜合癥的60%-70%[1]。根據主癥，IBS-D 可歸屬于中醫“泄瀉”的范疇。目前，西醫主要是對癥治療，存在副作用大、容易反復等缺點[2]。臨床研究和系統評價表明[3,4]，中醫藥治療IBS-D具有明顯的特色和優勢，在改善癥狀、安全性、耐受性、有效性方面均優于其它藥物。烏梅丸出自張仲景的《傷寒論》338 條：“蛔厥者，烏梅丸主之。又主久利。”本方不僅是治療蛔厥的主方，也是治療慢性腹瀉（久利）的有效方劑。臨床研究[5-14]結果證實烏梅丸對IBS-D 具有很好的臨床療效，是治療IBS-D 的有效方劑，但尚未見對這些臨床研究進行系統評價的報道。因此，本研究全面收集以烏梅丸為主的干預措施治療IBS-D 的隨機對照試驗，運用循證醫學的方法評價其療效和安全性，為其臨床應用提供科學依據。

1 研究方法

1.1 文獻檢索策略

通過文獻檢索方法檢索以下數據庫的文獻:中國期刊全文數據庫(CNKI)，中國生物醫學數據庫(CBM)、萬方數據庫、維普數據庫、Pubmed 和Cochrane library。檢索時間為每個數據庫建庫至2018 年5 月。檢索項包括標題和摘要。中文檢索主題詞“腸易激綜合征”（或“腸道易激”、“腸道易激綜合征”、“腸功能紊亂”）、“烏梅丸”和“隨機”；英文檢索主題詞“Irritable Bowel Syndrome”(或“Colitis,Mucous”;“Colon,Irritable”)、“Plum Pill”（或“Wumei Pill”）。同時通過得到的研究中的參考文獻指引，獲取更多的相關隨機對照試驗。

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1 研究對象

根據羅馬II[15]或羅馬III[16]診斷標準診斷為IBS-D的患者，包括各種辨證的患者，患者的來源、數量和病情輕重不限。排除非IBS-D 診斷患者和動物實驗的研究。

1.2.2 干預措施與對照措施

干預措施：“烏梅丸”（包括烏梅丸、烏梅丸加減方或烏梅丸聯合其他療法）；對照措施：不含“烏梅丸”的藥物或非藥物療法。排除不含“烏梅丸”干預的文獻。

1.2.3 試驗類型

隨機對照試驗，無論是否使用盲法。排除藥理研究、理論探討、經驗總結、個案報道、研究進展及綜述、自身前后對照的臨床試驗報告、非隨機的臨床試驗報告和重復發表的文章。

1.2.4 結局指標

納入報道了綜合療效的文獻，排除沒有報道綜合療效的文獻。

1.3 結局指標

結局指標分主要結局指標和次要結局指標。本研究中主要結局指標為綜合療效，次要結局指標為癥狀療效和不良反應等。綜合療效分為臨床痊愈、顯效、有效和無效。判斷標準主要參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[17]和《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》[18]。臨床痊愈：臨床癥狀消失或基本消失；顯效：臨床癥狀明顯改善；有效：臨床癥狀好轉；無效：臨床癥狀無改善或加重。本研究將臨床痊愈、顯效和有效合并為有效。

1.4 文獻偏倚風險評估和數據提取

1.4.1 文獻偏倚風險評估

文獻偏倚指標采用Cochrane 協作網推薦的條目[19]：隨機系列的產生（選擇偏倚），分配隱藏（選擇偏倚），參與者和研究人員的盲法（實施偏倚），結局評價者的盲法（檢出偏倚），不完整的結果數據（退出偏倚），選擇性報告（報告偏倚）和其它可能偏倚（如基線資料可比性等）。每個條目可評為“低風險”、“高風險”、“不確定”。所有條目都是“低風險”，整個文獻才評為“低風險”，說明文獻的質量高。有一個或多個條目評估為“不確定”或者“高風險”，則整個文獻評估為“不確定”或“高風險”，說明文獻質量偏低。使用Revman5.3 軟件中設定的文獻偏倚風險評估表格，由兩位研究者獨立判斷文獻的偏倚風險。如果兩個研究者的判斷結果存在分歧，則通過討論或根據第三位研究人員的意見解決。

1.4.2 文獻數據提取

收集文獻的發表時間、研究者、樣本量（試驗組/對照組）、研究對象性別（試驗組/對照組）、干預措施（試驗組/對照組）、療程、結局指標。由兩位研究者獨立進行數據提取，如果兩個研究者的判斷結果存在分歧，則通過討論或根據第三位研究人員的意見解決。

1.5 統計分析

用Revman 5.3 軟件對數據進行Meta 分析。綜合療效（分為有效、無效）按照二分類資料處理，采用相對危險度（RR）表示合并效應量，并給出對應的95%置信區間（95%CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗。若各文獻存在同質性（P ＞0.05），采用固定效應模型；若文獻間存在異質性時(P ≤0.05)，則采用隨機效應模型。并考慮開展亞組分析、敏感性分析。繪制漏斗圖判斷是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選

通過數據庫檢索到28篇文獻，通過檢索到的文獻的參考文獻指引及百度學術檢索到4 篇文獻，共檢索到32 篇相關文獻。將文獻導入Endnote X7 文獻管理軟件，軟件及手工檢索去重后剩余19篇文獻。根據文獻納入和排除標準初步篩選后剩余10 篇符合要求的文獻。對文獻再次全文閱讀，確定符合最終納入10篇文獻[5-12]。檢索流程（圖1）。

2.2 文獻偏倚風險評估

5個研究[9,11-14]詳細說明了隨機方法，評估為“低風險”，其余研究均提及隨機分組，未說明具體隨機方法，評估為“不確定”。所有研究均未提及分配隱藏的方法、參與者和研究人員的盲法，評估為“不確定”。1個研究[9]說明了結局評價者的盲法，評估為“低風險”，其余評估為“不確定”。所有研究數據均完整，1個研究[9]說明了沒有退出、脫落病例，其余研究未做說明，所有研究均評估為“低風險”。4個研究[9-12]說明了選擇性報告結局指標（不良反應發生情況），評估為“低風險”，其余評估為“不確定”。所有研究均說明了基線資料具有可比性，評估為“低風險”。最后，所有納入研究的文獻偏倚風險評估為“不確定”(圖2)。

圖1 文獻篩選流程

圖2 文獻偏倚風險評估結果

2.3 納入研究的特征

納入的10篇文獻的試驗組均為烏梅丸、烏梅丸加減方或烏梅丸聯合其他療法；8 個研究[5,6,9-14]對照組為西藥，所用西藥分別為洛哌丁胺膠囊、雙歧桿菌片聯合思密達、匹維溴銨、馬來酸曲美布汀膠囊、地衣芽孢桿菌活菌膠囊；2個研究[7,8]對照組為中成藥，分別為補脾益腸丸和固本益腸片。3個研究[10,12,14]的試驗組在烏梅丸的基礎上配合運用和中藥穴位貼敷；3個研究[6,10,13]試驗組和對照組均在各自干預措施基礎上采用了心理疏導，4個研究[6,10,13,14]試驗組和對照組在各自干預措施基礎上采用了飲食調整；每個研究的兩組療程均一致。所有文獻均報告了綜合療效，6 個研究[6,8,9,11,12,14]報告了癥狀療效，4 個研究[9-12]觀察了不良反應情況；1 個研究[13]觀察了復發率情況；1個研究[14]觀察了血清學指標（表1）。

2.4 綜合療效的Meta分析

納入研究的異質性檢驗沒有統計學差異（異質性檢驗Chi2=13.56,P=0.14,I2=34%），采用固定效應模型。綜合療效的合并效應量(RR=1.19,95%CI[1.11,1.26])，P ＜0.00001具有統計學意義（圖3）。

2.5 安全性分析

4 個研究[9-12]觀察了不良反應，其中2 個研究[9,12]報告沒有不良反應；1個研究[10]報告未發生明顯的不良反應，對照組偶有便秘和腹脹的副作用，但未說明發生例數；1個研究[11]報告對照組有2例患者出現腸鳴、頭暈、偶發困倦等癥狀，停藥后消失。所有研究的試驗組均未報告有不良反應。由于報告發生不良反應的研究太少，未進行不良反應的亞組分析。

2.6 發表偏倚與敏感性分析

對納入研究進行漏斗圖分析，結果顯示除一篇研究略偏離外，其余研究的綜合療效均在區間范圍內，說明納入的研究存在一定的發表偏倚（圖4）。將不在區間范圍內的研究剔除后，綜合療效的合并效應量RR=1.22,95%CI[1.13,1.31]，P ＜0.000 01 仍具有統計學意義，說明對結果的影響不大。

2.7 亞組分析

對納入的研究進行含烏梅丸治療措施對比單純西藥的治療措施的綜合療效的亞組分析，共納入8 項研究，納入研究的具有同質性（異質性檢驗Chi2=12.02,P=0.10,I2=42%），采用固定效應模型。綜合療效的合并效應量(RR=1.18 6,95%CI[1.10,1.26])，P ＜0.000 01具有統計學意義（圖5）。對納入研究進行漏斗圖分析，結果顯示除一篇研究略偏離外，其余研究的綜合療效均在區間范圍內，說明納入的研究存在一定的發表偏倚（圖6）。將不在區間范圍內的研究剔除后，綜合療效的合并效應RR=1.22，95%CI[1.13,1.32])，P ＜0.000 01仍具有統計學意義，說明對結果的影響不大。

表1 納入研究的特征

圖3 含烏梅丸對比不含烏梅丸的治療措施的綜合療效的Meta分析結果

圖4 納入研究的綜合療效漏斗圖

圖5 含烏梅丸對比單純西藥的治療措施的綜合療效的Meta分析結果

圖6 亞組分析納入研究的綜合療效漏斗圖

3 討論

3.1 結果分析

IBS-D 是一種常見的胃腸道障礙，其病因和發病機制尚不清楚，目前認為是多種因素和多種發病機制共同作用的結果。包括[19-21]：飲食不耐受、胃腸動力學異常、內臟敏感性改變、炎癥、腸道感染、腦腸軸異常、精神心理障礙、遺傳易感性、腸道菌群失調等。中醫認為IBS-D的病因病機主要由于情志不暢、精神抑郁，則肝氣郁滯，失于疏泄，病久橫逆犯脾，以致脾失健運，升降失調，大腸傳導失司，最終導致泄瀉的發生[22]。現代醫家多認為肝郁脾虛是IBS-D的主要病機，因此，國內學者在肝郁脾虛證和疏肝理脾方藥等方面做了不少有益的研究[23-28]。臨床實踐表明消化系統疾病多有上熱下寒、寒熱錯雜的病機特點[29]，IBS-D 屬于消化系統常見疾病，本病病程較長，肝氣郁滯，日久化熱，與脾虛之本相兼，往往出現寒熱錯雜、虛實并見的證候特點。國醫大師徐景藩教授認為[30]本病在病機上除了有肝郁脾虛、腸風內擾，還有寒熱虛實錯雜的特點。

烏梅丸出自《傷寒論·辨厥陰病脈證并治》篇，由烏梅、細辛、干姜、黃連、黃柏、人參、川椒、桂枝、附子、當歸等組成。從功效上講，烏梅酸澀為君藥，有澀腸止瀉之功；蜀椒、細辛味辛性溫為臣藥，溫腎暖脾化濕；黃連、黃柏味苦性寒，清熱燥濕止瀉；附子、桂枝、干姜為辛熱之品助蜀椒、細辛溫腎暖脾；人參、當歸味甘性溫，益氣補血而扶正而為佐藥；炙甘草甘緩和中為使藥；從藥性上講，烏梅酸澀，蜀椒、細辛、附子、桂枝、干姜辛熱，黃連、黃柏苦寒，人參、當歸、炙甘草甘溫。全方和酸苦甘辛于一體，辛開苦降，寒熱并用，溫清斂補，攻補兼施，藥性剛柔相濟，既能調和肝脾，又能調和寒熱虛實。劉渡舟教授認為[31]：“由于本方寒熱并行，補瀉兼施，又有烏梅之酸斂固澀，…，故對寒熱虛實夾雜的久利而滑脫不固之證，也有治療作用。”現代藥理研究證明烏梅丸具有抗炎、調節免疫、促進胃腸功能恢復、調節腸道菌群、抑制細胞凋亡、修復黏膜屏障等作用[32,33]。

本研究在世界范圍內共收集到10 篇有關烏梅丸治療IBS-D 的隨機對照臨床研究。其中1 個研究[5]的綜合療效判斷標準沒有注明參考文獻，且顯效、有效的判斷標準與其它文獻不一致，本研究將顯效和有效都合并為有效進行分析，對結果沒有影響，所以此篇文獻也一起納入合并效應量分析。異質性檢驗沒有統計學差異，漏斗圖顯示存在一定的發表偏倚，但對結果影響不大。所有納入文獻的綜合療效的Meta分析顯示：合并效應量RR=1.19,95%CI[1.11,1.26]，差別具有統計學意義（P ＜0.05）。可以認為含烏梅丸的干預措施治療IBS-D的綜合療效是其它不含烏梅丸的治療措施的1.19倍。含烏梅丸的干預措施治療IBS-D的綜合療效優于其它不含烏梅丸的治療措施。

亞組分析結果顯示：納入研究具有很強的同質性，不存在發表偏倚。合并效應量RR=1.18,95%CI[1.10,1.26]，差別具有統計學意義（P ＜0.05）。可以認為含烏梅丸的干預措施治療IBS-D的綜合療效是單純用西藥的1.18倍。含烏梅丸的干預措施治療IBS-D的綜合療效優于單純用西藥治療。

所有納入的研究中，3 個研究[10,12,14],試驗組在烏梅丸基礎上配合運用了中藥穴位貼敷，穴位貼敷法是中醫的一種傳統外治法，將藥物貼到特定穴位，從而刺激腧穴，通過經絡傳輸全身，同時藥物可通過腧穴吸收，可共奏藥效、穴效之功，起到舒經通脈、調理氣血、調節臟腑功能的作用[34]；3個研究[6,10,13]中的試驗組和對照組均配合了心理疏導，4 個研究[6,10,13,14]和飲食調整療法，情志和飲食因素也是IBS-D 的重要發病因素，在治療過程中配合運用心理和飲食療法可以促進病情恢復。

3.2 問題與展望

Meta 分析初步表明以烏梅丸為主的干預措施治療IBS-D有更好的臨床療效，安全性較好，適合臨床推廣使用，但由于納入的文獻沒有對含烏梅丸的試驗組的安全性進行充分的研究，烏梅丸治療IBS-D 的安全性還有待進一步研究證實。另外，目前納入分析的隨機對照研究在數量與質量方面還需要進一步提高，還缺少長期療效結果分析，今后需要進一步開展高質量的大樣本的雙盲隨機對照試驗，對烏梅丸治療IBS-D的臨床療效、安全性做出正確的評價，提供高質量的論證證據。