右美托咪定對腸屏障功能保護作用的研究進展

羅 林，楊 堃，羅小丹

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，昆明 650031)

腸道是隔離機體內(nèi)部與腸道菌群及毒素的重要屏障，炎癥、應(yīng)激、創(chuàng)傷、低血容量、缺血再灌注損傷等可引起腸道屏障功能損傷，腸道內(nèi)的細菌和毒素可通過受損的腸黏膜到達腸系膜淋巴組織、淋巴液、血液以及腸外組織器官，引發(fā)腸源性膿毒癥，最終導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)[1]。關(guān)注病理狀態(tài)下腸道屏障功能的保護可減少腸源性膿毒血癥的發(fā)生，改善患者預(yù)后，降低重癥患者的死亡率。α2腎上腺素能受體廣泛表達于人體的心、腦、腎、腸道以及肺等器官中，其激動可以產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗凋亡等生理效應(yīng)。右美托咪定是高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，可在多種人體臟器中發(fā)揮保護作用[2]，其可促進腸道動力的恢復(fù)、減輕機體炎癥反應(yīng)、保護腸道通透性、改善腸道微循環(huán)以及減輕腸道缺血再灌注損傷，對于病理狀態(tài)下的腸道屏障功能發(fā)揮了保護作用。現(xiàn)就右美托咪定對于腸道屏障功能的保護作用進行綜述，以期為右美托咪定的臨床應(yīng)用及研究提供參考。

1 腸道屏障功能

腸道屏障由腸黏膜上皮、腸道免疫系統(tǒng)、腸道內(nèi)正常菌群、腸道內(nèi)分泌及腸蠕動組成[3]，腸道屏障功能包括機械屏障、生物屏障、化學(xué)屏障以及免疫屏障[4]。一方面，腸道是機體主要的消化器官，具有內(nèi)分泌、免疫等功能，是機體非特異性免疫的重要組成部分；另一方面，腸道內(nèi)存在大量的寄生菌和毒素，是機體最大的細菌和內(nèi)毒素貯庫，在病理狀態(tài)下會成為機體重要的感染源[5]。腸道屏障是抵御外部病原體的第一道防線，在隔離機體內(nèi)部環(huán)境與外界病原體中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用[6]。多種因素可削弱或破壞腸道屏障功能，這些因素包括急性損傷、腸缺血和再灌注損傷、感染、饑餓、禁食及長期腸外營養(yǎng)、抗腫瘤藥物化療或放療、使用免疫抑制劑等[7]。腸道屏障功能損傷，腸道通透性增高，腸道內(nèi)的細菌和毒素可通過受損的腸黏膜屏障遷移入血，導(dǎo)致腸源性膿毒癥；膿毒血癥所繼發(fā)的全身炎癥反應(yīng)又進一步加重腸道屏障功能的損傷，甚至導(dǎo)致膿毒性休克和MODS[8]。保護腸道的屏障功能不僅可減少并發(fā)癥的發(fā)生，還能改善預(yù)后、提高重癥患者生存率，減少住院時間和住院總費用。

2 右美托咪定

右美托咪定是高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，具有劑量依賴性鎮(zhèn)靜和催眠作用，還具有鎮(zhèn)痛、抑制交感神經(jīng)活性、對自主呼吸影響輕微等藥理特性[9]。右美托咪定最常見的使用途徑是靜脈泵注，該方法的蛋白結(jié)合率高，血漿中約94%的右美托咪定與白蛋白結(jié)合。在健康志愿者中，右美托咪定的分布半衰期約為6 min，消除半衰期為2.1～3.1 h，主要經(jīng)肝臟代謝，肝臟清除率高，肝臟的血流量是影響其消除的關(guān)鍵因素[10-11]。右美托咪定主要與α2腎上腺素能受體結(jié)合發(fā)揮鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛、交感神經(jīng)抑制、神經(jīng)保護、調(diào)節(jié)兒茶酚胺釋放等生理效應(yīng)[12]。右美托咪定的主要不良反應(yīng)與其抑制交感神經(jīng)興奮性和收縮外周血管有關(guān)，表現(xiàn)為血流動力學(xué)改變，包括高血壓、心動過緩及低血壓[7]。近年來越來越多的研究提示右美托咪定在多臟器的保護中發(fā)揮了重要作用。De Carvalho等[13]研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可減輕缺血再灌注大鼠的腎臟損傷。Sahin等[14]的研究證實了右美托咪定對缺血再灌注誘導(dǎo)的肝臟損傷有保護作用。Yoshitomi等[15]通過建立心肌損傷模型發(fā)現(xiàn)，右美托咪定具有直接的心肌保護作用，降低了心肌損傷時心律失常的發(fā)生率。右美托咪定還可以抑制病理狀態(tài)下大腦皮質(zhì)細胞的凋亡，發(fā)揮中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護的作用[16]。目前，右美托咪定在麻醉中的應(yīng)用越來越普遍，術(shù)中聯(lián)合使用右美托咪定可能在器官保護中更具有優(yōu)勢[17-18]。

3 右美托咪定對腸屏障功能的保護作用

3.1促進腸道動力恢復(fù) 腸道動力障礙可引起腸道細菌過度生長，增加腸道菌群移位的風(fēng)險。右美托咪定可促進腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)后患者早期胃腸運動功能的恢復(fù)，減輕腸道黏膜損傷程度[19]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，右美托咪定促進了離體大鼠回腸的收縮[20]。Zeng等[21]研究發(fā)現(xiàn)，與嗎啡相比，使用右美托咪定輔助左旋布比卡因行硬膜外麻醉用于結(jié)腸切除術(shù)術(shù)后疼痛控制，對于術(shù)后胃腸動力的恢復(fù)是安全和有益的。但也有研究得出了不同的結(jié)論：Herbert 等[22]發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可以劑量依賴性地抑制體外豚鼠小腸蠕動。在健康志愿者中，右美托咪定也抑制了胃排空和腸道蠕動[23]。這兩種矛盾的結(jié)果可能與研究對象的生理狀態(tài)有關(guān)。正常生理條件下，右美托咪定可能通過腸神經(jīng)元抑制腸胃蠕動，而在感染、應(yīng)激、手術(shù)創(chuàng)傷、低血容量等病理狀態(tài)下，右美托咪定可減輕炎癥與應(yīng)激反應(yīng)、維持血流動力學(xué)穩(wěn)定、緩解術(shù)后疼痛、減少術(shù)后阿片類藥物的用量，從而有助于腸道微循環(huán)灌注，保護腸道屏障功能，利于術(shù)后早期活動，進而有助于胃腸動力的恢復(fù)。

3.2抗炎作用 炎癥反應(yīng)可誘發(fā)腸道上皮細胞凋亡、破壞腸道的緊密連接，引起腸道通透性增加，在腸道屏障功能損傷中發(fā)揮著重要作用。應(yīng)用右美托咪定鎮(zhèn)靜，可減少膿毒癥患者炎癥細胞因子的產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)，改善患者預(yù)后[24]。在腸梗阻患者中使用右美托咪定進行鎮(zhèn)靜(與丙泊酚比較)，能夠降低腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白細胞介素(interleukin，IL)-1和IL-6等炎性因子的水平，并改善患者的腹內(nèi)高壓[25]。一項納入了15項隨機對照研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)：與其他麻醉輔助用藥相比，圍手術(shù)期應(yīng)用右美托咪定的患者術(shù)后血清IL-6、IL-8和TNF-α的水平更低，且術(shù)后第1日 IL-10 的水平明顯升高[26]。研究顯示，右美托咪定具有抗炎作用[27-29]。脂多糖通過刺激Toll樣受體4/核因子κB通路引起腸道上皮細胞凋亡。而Wu等[30]研究證實，右美托咪定可通過抑制Toll樣受體4/核因子κB通路，抑制膿毒癥小鼠的炎癥反應(yīng)，從而減輕腸道屏障損傷。研究發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)可通過α7-煙堿乙酰膽堿受體介導(dǎo)的“膽堿能抗炎通路”調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和控制炎癥反應(yīng)[31-32]。Xiang等[33]研究證實，右美托咪定可增加大鼠迷走神經(jīng)的放電頻率，并通過膽堿能抗炎途徑抑制炎性因子的釋放。近期的研究指出，右美托咪定可增加癲癇持續(xù)狀態(tài)大鼠α7-煙堿乙酰膽堿受體在海馬中的表達，而這可能有助于解釋右美托咪定的抗炎作用以及神經(jīng)保護作用[34]。緊密連接蛋白在維持腸道完整性中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，在創(chuàng)傷、炎癥、細菌毒素等刺激下會影響緊密連接蛋白的狀態(tài)，增加腸道通透性，從而破壞腸道屏障的完整性[35]。Xia等[36]研究證實，右美托咪定可促進腸道上皮緊密連接蛋白的表達，維持腸道通透性，從而降低熱射病大鼠血漿內(nèi)毒素的水平。右美托咪定還可以活化小膠質(zhì)細胞[37]，而腸道膠質(zhì)細胞可通過調(diào)節(jié)腸黏膜緊密連接蛋白Occludin的表達，從而維持腸黏膜屏障的正常功能[38]。

綜上所述，右美托咪定可降低交感神經(jīng)興奮性，使迷走神經(jīng)興奮性相對增強，從而活化“膽堿能抗炎通路”，進而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。小膠質(zhì)細胞是腸道自主神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分，右美托咪定活化小膠質(zhì)細胞也可抑制腸道的炎癥反應(yīng)。因此猜測，右美托咪定可能是通過增加迷走神經(jīng)興奮性，活化腸道小膠質(zhì)細胞，調(diào)控緊密連接蛋白的表達，從而發(fā)揮腸道屏障保護作用，但其具體機制仍有待進一步研究證實。

3.3促進腸道微循環(huán)灌注 病理狀態(tài)下，微循環(huán)功能障礙和缺血性損傷會導(dǎo)致腸道菌群移位和全身炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致多器官功能障礙，甚至死亡。早期動物實驗發(fā)現(xiàn)，右美托咪定雖然可以降低實驗犬的氧耗，但同時也降低了平均動脈壓，導(dǎo)致多臟器血流灌注減少[39]。但近期的一些研究卻得出了不同的結(jié)論。Yeh等[40]應(yīng)用MoorFLPI激光成像儀連續(xù)監(jiān)測大鼠腸道的血流量發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可以減少應(yīng)激與疼痛所造成的大鼠腸道灌注損害。脂多糖所誘導(dǎo)的白細胞在血管壁的滾動與黏附是造成微循環(huán)障礙的重要原因，而右美托咪定可以明顯減輕脂多糖所誘發(fā)的微血管損傷，從而改善微循環(huán)灌注[41]。在綿羊感染性休克模型中，右美托咪定可減少綿羊腸道乳酸的生成，這可能與右美托咪定改善腸道微循環(huán)灌注有關(guān)[42]。

右美托咪定的主要不良反應(yīng)是竇性心動過緩和低血壓，雖然嚴(yán)重的低血壓會影響組織灌注，但在實際臨床工作中右美托咪定的不良反應(yīng)通常易于糾正；在重癥監(jiān)護病房中，相較于其他鎮(zhèn)靜藥物，應(yīng)用右美托咪定鎮(zhèn)靜有利于危重癥患者維持血流動力學(xué)穩(wěn)定[43]。Geloen等[44]證明，右美托咪定可增加內(nèi)毒素血癥大鼠對去甲腎上腺素的反應(yīng)性。因此右美托咪定可促進病理狀態(tài)下的腸道微循環(huán)灌注。

3.4右美托咪定減輕腸道缺血再灌注損傷 缺血再灌注損傷包括初始時組織缺氧和ATP耗竭引起的損傷，以及隨后缺血組織再灌注時氧化應(yīng)激引起炎性因子和細胞因子增多所造成的器官進一步的損傷[45]。目前動物實驗已證明了右美托咪定的腸道保護作用：Kili?等[46]通過栓塞腸系膜上動脈建立兔腸道缺血再灌注模型發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，右美托咪定組的氧化應(yīng)激水平以及腸道組織學(xué)損傷評分降低。Zhang等[47]的研究證實，在缺血再灌注損傷發(fā)生之前應(yīng)用右美托咪定可減輕腸道屏障功能的損傷，且右美托咪定對腸道的保護作用是劑量相關(guān)的，與中等劑量組[5 μg/(kg·h)]和大劑量組[10 μg/(kg·h)]相比，低劑量組[2.5 μg/(kg·h)]是無腸道保護作用的。關(guān)于右美托咪定對腸道缺血再灌注損傷的保護機制目前尚無統(tǒng)一結(jié)論。Zhang等[48]認(rèn)為，右美托咪定可部分增加抗氧化酶的活性，并促進上皮細胞增殖，同時還可以降低MCP-7、胱天蛋白酶-3、蛋白酶激活受體-2水平，從而抑制JAK/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子炎癥通路的活化；這與Sun等[49]的研究所得出的結(jié)論一致。該研究還指出，右美托咪定的抗凋亡機制與大鼠腸道組織中抗凋亡蛋Bcl-2表達的增加和促凋亡蛋白Bax表達的下調(diào)相關(guān)[49]。Victoni等[50]和Shen等[51]認(rèn)為，右美托咪定可通過抑制Toll樣受體4/MyD88信號通路減輕腸道缺血再灌注損傷。從目前的研究結(jié)果來看，右美托咪定抗腸道缺血再灌注損傷的機制仍不明了，現(xiàn)有研究大多還處于探索階段，仍有待進一步研究證實。

3.5右美托咪定維持腸道通透性 腸道黏膜損傷、腸道屏障功能障礙所繼發(fā)的腸道通透性增加是內(nèi)毒素和細菌移位的關(guān)鍵因素[52]。一項通過比較不同鎮(zhèn)靜藥物對膿毒癥患者腸道通透性影響的研究發(fā)現(xiàn)，采用右美托咪定進行鎮(zhèn)靜的患者腸黏膜屏障的完整性得到了保護，腸道的通透性獲得了改善[53]。在小鼠中暑模型中，通過向小鼠腹腔內(nèi)注射右美托咪定可保護小鼠腸道的通透性，并維持了腸道屏障功能，從而防止了MODS的發(fā)生[36]。腸道屏障功能的喪失可能是由于調(diào)節(jié)和維持腸道通透性通路的成分發(fā)生改變所造成的，而腸道緊密連接是維持腸道通透性的重要結(jié)構(gòu)[6]。Yeh等[40]采用磁共振成像測定血清中釓雙胺水平的方法來評估腸道通透性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可減少腸道黏膜細胞凋亡、減輕腸道緊密連接損傷，從而保護腸道的通透性和屏障功能。

探究緊密連接蛋白在腸道中的表達及調(diào)控方式可以為研究右美托咪定保護腸道緊密連接的具體機制提供幫助。可以預(yù)見的是，右美托咪定減輕腸道緊密連接損傷的機制是多樣的，一方面右美托咪定可通過調(diào)控應(yīng)激、減輕全身炎癥反應(yīng)、抑制上皮細胞凋亡減輕緊密連接損傷；另一方面右美托咪定還可促進緊密連接蛋白的表達，從而促進腸道屏障損傷的修復(fù)。

4 小 結(jié)

近年來隨著加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)理念的深化與推廣，臨床醫(yī)師對于患者圍術(shù)期腸道功能的保護給予了更多的關(guān)注。在術(shù)中，ERAS的核心是減輕患者的應(yīng)激反應(yīng)[54]，而右美托咪定具有抗應(yīng)激、抗炎、穩(wěn)定血流動力學(xué)等特點，符合快速康復(fù)的理念，目前已經(jīng)被指南推薦用于創(chuàng)傷大、手術(shù)時間長以及經(jīng)歷缺血再灌注損傷的腹內(nèi)手術(shù)[55]。同時，右美托咪定還可以緩解術(shù)后疼痛、減少術(shù)后阿片藥物的使用量[56]，有利于患者早期下床活動，促進術(shù)后腸道動力的恢復(fù)。因此，右美托咪定在ERAS指導(dǎo)下的臨床實踐中有著更理想的應(yīng)用前景。

綜上所述，在創(chuàng)傷、應(yīng)激、缺血再灌注損傷、感染等病理狀態(tài)下會出現(xiàn)腸道屏障功能損傷、腸道通透性增強，腸道菌群及毒素移位入血引發(fā)腸源性膿毒血癥以及MODS；右美托咪定可通過促進腸道動力恢復(fù)、減輕腸道炎癥反應(yīng)、促進腸道微循環(huán)灌注、減輕腸道缺血再灌注損傷以及改善腸道通透性，從而發(fā)揮腸道屏障功能的保護作用。這些證據(jù)提示右美托咪定在腸道屏障功能保護領(lǐng)域有重要作用，然而目前大部分研究仍處于基礎(chǔ)研究階段，腸道屏障功能保護的相關(guān)機制仍未完全闡明。深入研究各保護機制之間的相互聯(lián)系，探索在各種病理狀態(tài)下使用右美托咪定的最佳劑量與最佳應(yīng)用時機，將為其臨床應(yīng)用提供更加可靠的依據(jù)。