單劑量氫化潑尼松與地塞米松對全麻下胸腔鏡肺葉切除術圍術期應激反應影響的比較

劉宛靈，于金貴

(山東大學齊魯醫院，山東 濟南，250012)

應激是機體受到外界創傷及各種內環境因素刺激后產生的急性全身性非特異性免疫反應，在交感-腎上腺髓質系統、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(hypothalamic-pituitary-adrenal cortical，HPA)軸的參與下，發生包括炎癥反應、代謝紊亂、激素分泌失調及基因組效應在內的一系列病理生理反應，可導致組織器官形態、功能發生改變[1]。近年，隨著快速康復外科理念的提出，現代麻醉在為患者減輕手術疼痛的同時，其最根本的任務就是合理調控術中應激，減少手術對機體造成的損傷，從而對圍術期機體內環境的改變、術后病程的轉歸起到良好作用。目前已研究出很多方法來控制手術、麻醉帶來的應激，其中糖皮質激素(glucocorticoids，GCs)的應用是調控應激、抗炎治療中很重要的一方面，由于不同生物效能的GCs均需一定時間才能完全發揮抗炎作用，因此，對于麻醉前予以單次劑量的GCs能否抑制麻醉及術中應激反應對人體造成的傷害尚需進一步研究。本研究根據氫化潑尼松與地塞米松的作用時效及抗炎強度的特點，觀察并比較了麻醉前予以等效劑量的氫化潑尼松、地塞米松對胸腔鏡下肺葉切除患者圍術期機體炎癥因子、皮質醇水平、術后并發癥及術后康復情況的影響，從而為圍術期合理應用GCs提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院胸外科擇期行胸腔鏡下肺葉切除或肺葉部分切除術的45例患者，35～73歲，其中男30例，女15例，隨機分為氫化潑尼松組(A組)、地塞米松組(B組)與生理鹽水組(C組)，每組15例。入選標準：患者ASA分級Ⅰ～Ⅱ級，術前無肝腎功能障礙，無糖尿病病史、免疫系統疾病病史，術前未服用或長期服用GCs類藥物及影響免疫系統功能藥物史，術前30 d內無感染性疾病病史，無GCs過敏史。排除標準：患者在試驗過程中要求退出；用藥或術中發生意外情況；術后遵外科醫生醫囑應用GCs。

1.2 麻醉方法 患者進入術前準備間后，建立靜脈通路，分別予以氫化潑尼松0.6 mg/kg(A組)、地塞米松0.1 mg/kg(B組)、生理鹽水5 mL(C組)，溶于250 mL 5%葡萄糖溶液靜滴。入手術室后，連接多功能監護儀監測無創血壓、心電圖、血氧飽和度，待5%葡萄糖溶液靜滴完畢后開始麻醉誘導。三組均以咪達唑侖0.05～0.075 mg/kg、芬太尼2～5 μg/kg、依托咪酯0.2～0.6 mg/kg、羅庫溴銨0.6 mg/kg誘導麻醉；3 min后經口明視氣管內插管并單側封堵管置入，連接麻醉機控制呼吸。隨后行橈動脈穿刺置管檢測動脈血壓。根據患者年齡、體重、肺功能情況調整呼吸參數：潮氣量為8～10 mL/kg，呼吸頻率為12～14次/min，吸呼比為1∶1.5～2。術中配合外科操作按需調節單肺通氣，維持呼氣末二氧化碳分壓在35～45 mmHg。麻醉維持：0.5～1 MAC七氟醚吸入，并根據術中患者生命體征、手術操作情況間斷追加舒芬太尼、羅庫溴銨維持鎮痛與肌松。術后均予以靜脈鎮痛泵，根據患者年齡、體重調整藥物用量：芬太尼0.015～0.2 mg/kg、地佐辛0.4～0.5 mg/kg、高烏甲素0.4 mg/kg、阿扎司瓊20 mg溶于110 mL生理鹽水中，于術后24～48 h內持續泵入。

1.3 監測與觀察指標 術中持續監測心電圖、有創橈動脈血壓、脈搏血氧飽和度及呼氣末二氧化碳分壓；根據術中情況按需檢測動脈血氣；記錄患者年齡、性別、體重指數、ASA分級、手術時間、單肺通氣時間、術中舒芬太尼及羅庫溴銨用量。分別于麻醉開始前(T0)、術中1 h(T1)、手術結束時(T2)、術后第1天上午8點(T3)、術后第2天上午8點(T4)抽取患者外周靜脈血，以酶聯免疫吸附試驗方法測定血漿腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-2、IL-6、IL-10及皮質醇水平。比較三組不同時點外周血細胞因子、皮質醇的變化，并對患者術后肺部并發癥、切口愈合情況、住院時間進行隨訪記錄。

1.4 術后肺部并發癥評價標準 (1)患者出現發熱癥狀：即體溫超過38℃且持續24 h以上，或血常規示白細胞≥11×109/L；(2)出現下列癥狀之一：①呼吸急促：呼吸頻率超過25次/min，并持續24 h以上；②咳嗽伴痰量增多、顏色改變；(3)出現下列肺部體征或癥狀之一：①新近出現的肺部聽診變化：如干濕性啰音、呼吸音減弱、氣管樣呼吸音等；②低氧血癥：血氧飽和度低于92%，并持續24 h以上；(4)有以下X線或實驗室證據之一：①X線胸片顯示新近出現的浸潤、實變或不張等影像；②痰培養發現細菌或真菌致病菌。其中(2)、(3)均需排除心源性因素引起。當(1)、(2)、(3)同時發生或至少有一項發生且同時合并(4)時，即為具有臨床意義的肺部感染或肺不張，可診斷為術后肺部并發癥[2]。

2 結 果

3組患者性別、年齡、體重指數及ASA分級差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1；手術時間、單肺通氣時間、術中舒芬太尼與羅庫溴銨用量3組相比差異亦均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

T2時，C組血漿TNF-α、IL-2、IL-6、皮質醇水平高于T0(P<0.05)；T2～T3時，A組血漿TNF-α、IL-2、IL-6、皮質醇水平低于C組(P<0.05)；T3～T4時，B組TNF-α、IL-2、皮質醇水平均低于C組(P<0.05)。T2時，C組IL-10水平達峰值(P<0.05)，A組IL-10水平高于T0(P<0.01)，B組則在T4時高于T0(P<0.01)，且高于C組(P<0.05)。見表3。3組患者術后肺部并發癥發生率、切口愈合分級及術后住院時間差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表1 3組患者一般資料的比較

組別性別(n)男女年齡(歲)體重指數(kg/m2)ASA分級(n)ⅠⅡA組10560.67±9.7423.50±4.19312B組9662.13±6.9824.31±4.45213C組11461.07±7.2723.39±3.38312統計量0.6000.1300.2330.297P值0.7410.8780.7930.862

組別手術時間(min)單肺通氣時間(min)舒芬太尼用量(μg)羅庫溴銨用量(mg)A組155.33±84.90123.00±80.5531.33±4.8118.33±8.16B組138.00±70.58108.00±63.8629.00±6.0419.00±10.21C組156.00±82.79122.33±77.8732.33±5.6318.00±7.02t值0.2460.1941.4390.053P值0.7830.8210.2490.948

指標T0T1T2T3T4TNF-α(pg/mL)A組192.72±48.24200.45±33.97176.90±33.51?,△164.01±35.87#,▲182.73±36.38B組193.03±38.52205.63±42.18211.69±39.91?,△179.47±31.84▲170.25±35.78#,△C組191.91±57.61221.06±45.65?253.86±51.31#225.48±53.90#205.85±57.88IL-2(pg/mL)A組334.24±50.56348.09±43.63334.72±46.13▲314.32±42.14▲334.35±43.33B組327.95±56.47337.55±63.86355.94±48.46#,△341.65±50.80#,△317.22±48.98?,△C組328.86±60.68347.00±52.77394.26±42.47#382.50±48.42356.34±50.98IL-6(pg/mL)A組199.56±53.45175.37±47.35173.42±61.91?,△157.77±51.00#,▲177.38±58.09#B組194.91±47.79200.06±50.72212.56±55.52?206.10±54.77?168.71±54.71#C組192.17±56.81204.80±60.70222.57±57.13#230.19±66.38#202.84±56.35IL-10(pg/mL)A組148.34±20.11161.94±31.31184.02±35.81#173.20±27.17?158.36±23.27B組153.95±23.59155.74±23.00163.37±27.45 165.93±27.32?175.18±23.04#,△C組151.20±27.06155.14±26.97160.12±26.13157.40±27.70154.25±30.36皮質醇(ng/mL)A組264.52±45.26 272.73±48.28254.24±44.63△241.55±41.84?,△258.96±49.19B組259.64±48.08 272.01±50.69?260.21±40.60242.76±35.44?,△218.15±33.30#,▲C組264.24±50.75274.91±50.79?295.85±55.65#282.99±54.61?276.95±45.25

*P<0.05、#P<0.01 vs. T0；△P<0.05、▲P<0.01 vs. C組

表4 3組患者術后恢復情況的比較

3 討 論

隨著全球空氣質量的變化及人們生活方式的改變，肺部腫瘤的發生率越來越高，胸腔鏡肺葉切除術已成為主要治療術式之一。胸腔鏡肺葉切除術雖較開放手術具有切口小、創傷小的特點，但手術操作、術后疼痛仍不可避免，使機體發生一系列神經內分泌、血流動力學及免疫系統的改變[3]，引發瀑布效應，使大量炎癥因子釋放，機體應激，從而導致組織器官形態結構、功能發生病理性改變，影響患者術后恢復與轉歸[4]。

GCs是機體應激反應最重要的調節激素，也是臨床上使用最為廣泛而有效的抗炎、免疫抑制劑。GCs通過直接基因調控、間接基因調控、非基因組三種途徑調節多種靶細胞的功能[5]，包括抑制前列腺素、白三烯、血小板活化因子等促炎介質的作用，影響中性粒細胞的趨化作用，穩定溶酶體膜，誘導血管內皮素的生成以減少組胺、緩激肽等物質的釋放，抑制多種免疫細胞分泌TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8等促炎性細胞因子，同時還可在一定程度上增強IL-1受體拮抗劑、IL-10等抗炎因子的表達[6]。當手術創傷發生時，HPA軸被激活，腎上腺皮質分泌大量皮質醇，然而應激產生的過多的促炎性細胞因子可降低糖皮質激素受體的敏感性[7]，使GCs與糖皮質激素受體的親和力大大下降[8]。此時盡管內源性GCs濃度明顯上升，但因其受體功能發生紊亂，GCs與糖皮質激素受體的結合能力降低，體內GCs水平可能相對不足。因此有必要適當予以外源性GCs，使GCs-糖皮質激素受體復合物生成增加，提升GCs對靶細胞的效應，同時降低促炎性細胞因子與蛋白的表達，減輕炎癥反應，從而在圍術期對機體組織器官產生多方面的保護。尤其在胸科手術中，GCs在對呼吸系統的保護方面發揮重要作用，包括降低高氣道反應、防治支氣管哮喘、降低機械通氣與單肺通氣造成的肺損傷、防治復張性肺水腫、減輕拔管后氣道損傷、改善術后肺功能等[9]。

目前，GCs因具有強大的藥理作用已廣泛應用于臨床，但其副作用不容忽視，如圍術期不合理應用GCs，則可能導致組織修復功能下降、機體代謝紊亂、感染擴散、切口愈合延遲等。關于GCs在圍術期的使用，2017年由中華醫學會麻醉學分會專家組研究制定的《腎上腺糖皮質激素在圍術期應用的專家共識》[10]中提出了GCs圍術期應用的適應證，但對于能否用于圍術期抗炎方面，專家組未給出明確的指導方案與意見。Weijs等[11]進行的一項包含782例研究對象的meta分析指出，施行食管癌切除術的患者圍術期予以GCs并不增加術后肺部并發癥、吻合口漏、感染的發生風險。GCs的抗炎作用及副作用與用藥劑量、用藥時間存在密切關系，大量臨床隨機對照研究顯示[12-17]，圍術期應用單次適量的GCs(靜脈注入甲潑尼龍10～30 mg/kg或甲潑尼龍500 mg、地塞米松8 mg)，GCs以發揮其抗炎作用為主，并可緩解術后惡心嘔吐、疼痛，縮短麻醉后蘇醒時間，減少術后阿片類藥物的用量等，同時未對切口愈合產生影響，未增加術后感染，無其他嚴重副作用發生。在閱讀了大量文獻并進行預實驗后，我們制定了一系列較為合理、安全的GCs給藥方法、劑量及時間。

本研究結果顯示，單次適量等效劑量的氫化潑尼松、地塞米松均可在圍術期發揮一定的抗炎作用，減輕機體應激，且未對術后康復產生不良影響。但因兩者分子結構不同，其藥效、活性及代謝方式不一。與地塞米松相比，氫化潑尼松在圍術期應用擁有更多優勢。氫化潑尼松、地塞米松靜脈注射后，氫化潑尼松無需經肝臟代謝即可直接發揮作用，起效迅速，術中作用更加明顯。而地塞米松因其所含氟離子導致生物半衰期長，水溶性高，起效慢，且對HPA軸的抑制時間大大延長，使皮質醇分泌受到明顯抑制，嚴重時可能導致腎上腺功能喪失[18]。因此，麻醉誘導前予以單次劑量的氫化潑尼松能有效減輕圍術期炎癥反應，減少手術應激對機體造成的損害。這為日后的圍術期合理應用GCs提供了一定的參考。

綜上所述，手術可導致機體應激，引起大量炎癥因子、皮質醇釋放。麻醉誘導前應用單劑量氫化潑尼松或地塞米松可在一定程度上抑制圍術期應激反應，且對術后恢復無不良影響。等效單劑量的氫化潑尼松較地塞米松起效更快，術中抗炎作用更強，而地塞米松的術后抗炎作用則更為明顯。但由于本研究樣本量有限，還需多中心隨機對照試驗與Meta分析進一步研究，從而為GCs圍術期合理應用提供更為精確的意見。