fMRI觀察強制戒斷對海洛因成癮者渴求任務下大型腦網絡的影響

時 宏，陳佳杰，劉 為，薛久華，蔡關科，胡 風，王亞蓉，王 瑋，李 強*

(1.空軍軍醫大學唐都醫院放射科，陜西 西安 710038；2.西安交通大學 第一附屬醫院影像科，陜西 西安 710061)

海洛因成癮是以戒斷、復吸循環為特征的慢性功能性腦病[1]。渴求是成癮者覓藥行為和復吸的主要原因之一，治療關鍵是降低渴求，以防止復吸[2-3]。強制戒斷是我國特有且普遍實施的治療海洛因成癮方案之一，長期強制戒斷是否能有效降低海洛因成癮者心理渴求及恢復腦網絡功能尚不明確。本研究采用心理學與渴求任務相結合的方法，從大型腦網絡角度探討強制戒斷海洛因成癮者大腦網絡功能改變特性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年7—9月于西安市藍田海洛因戒毒所招募46例接受強制戒斷的海洛因成癮者(強制戒斷組)，均為男性，年齡25～41歲，平均(35.0±6.4)歲。納入標準：①符合《美國精神疾病診斷與統計手冊》第四版物質成癮診斷標準；②除海洛因和尼古丁外，無其他物質成癮史；③視力或矯正后視力正常；④年齡18～50歲；⑤既往無重大精神創傷及軀體疾病史。排除標準：①腦部有器質性病變；②MR檢查禁忌證。同期于唐都醫院所在社區招募年齡、性別、受教育年限相匹配的46名健康志愿者(對照組)，年齡25～43歲，平均(34.2±8.1)歲。本研究通過唐都醫院倫理委員會批準，所有受試者自愿簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用GE Signa Excite HD 3.0 MR掃描儀，標準頭線圈。MR掃描前8 h禁飲酒、茶、咖啡等刺激性飲料及服用任何藥物。囑受試者仰臥于掃描床，以海綿墊固定頭部，配戴降噪耳塞[4]。依次采集T2WI結構像(除外腦器質性病變)、靜息態與任務態功能像、3D高分辨率T1WI結構像數據。3D高分辨率T1WI采用快速擾相梯度回波序列， TR 8 ms，TE 3 ms，矩陣256×256，FOV 256 mm×256 mm，空間分辨率1 mm×1 mm×1 mm。fMRI采集采用梯度回波/回波平面成像序列，TR 2 000 ms，TE 30 ms，翻轉角90°，矩陣64×64，FOV 256 mm×256 mm，層厚4 mm，無層間隔，空間分辨率4 mm×4 mm×4 mm。靜息態采集166個時間點，任務態采集267個時間點。

任務態采用事件相關線索誘導渴求的實驗方案。線索圖片分兩類，一類是24張海洛因相關線索圖片(如吸食、注射海洛因和相關用具等)，另一類是24張中性對照線索圖片(日常生活及風景等)。正式掃描前進行10 s預掃描，之后隨機呈現1張圖片(海洛因相關線索圖片或中性對照線索圖片)，持續時間2 s，跟隨4～12 s不等(平均8 s)的刺激間隔期，間隔期間呈現黑色背景下的白色“+”字，之后再隨機出現1張圖片，整個過程持續490 s。

1.3 心理測評 MR掃描前后均進行心理測評，采用海洛因渴求量化評分表[2]對2組受試者自行報告的渴求感程度進行心理評分，0分代表完全無渴求感，10分代表非常強烈的海洛因渴求。心理測評亦采用事件相關的線索誘導渴求任務范式，任務內容及步驟同任務態fMRI[2]。

1.4 數據處理

1.4.1 數據預處理 基于Matlab平臺利用Dpabi 2.3軟件[5]對靜息態及任務態fMRI數據進行預處理，包括格式轉化、時間校正、頭動校正、標準化、回歸協變量(24個頭動方向、腦脊液信號、白質信號)和平滑(平滑核半寬全高=6 mm)。

1.4.2 靜息態數據處理 提取腦網絡模板，選取后扣帶回(MNI坐標-5 mm，-49 mm，40 mm)為種子點，半徑12 mm，在靜息態功能數據中作全腦功能連接[6]。后扣帶回為默認網絡(default mode network， DMN)的主要組成部分，在任務刺激下為不隨任務改變而變化的負激活[7]，因此與其正相關激活腦區為任務負相關網絡(task-negative network, TNN)，與其負相關激活腦區為任務正相關網絡(task-positive network， TPN)[8]。

1.4.3 任務態數據處理 采用SPM 8軟件對預處理之后的任務態數據進行建模。根據任務圖片時間點，構建一般線性模型，分析每名受試者觀看海洛因相關線索圖片和中性對照線索圖片時大腦激活強度，將兩者相減，獲得真實海洛因相關刺激的腦網絡激活情況，比較強制戒斷組與對照組受試者腦激活區域的差異。

表1 強制戒斷組與對照組一般資料比較(±s)

表1 強制戒斷組與對照組一般資料比較(±s)

組別年齡(歲)受教育年限吸煙時間(年)每日吸煙量(支)強制戒斷組(n=37)35.0±6.49.70±2.7317.39±6.9619.14±11.09對照組(n=32)34.2±8.110.13±2.2515.44±7.3615.41±7.69t值0.42-0.691.131.59P值0.680.490.260.12

表2 與對照組相比，強制戒斷組在渴求任務下大腦激活腦區

采用Dpabi 2.3軟件中統計模塊對影像結果進行分析。對所有受試者靜息態功能連接激活腦區采用單樣本t檢驗，P<0.001(AphaSim校正，體素>20個)為差異有統計學意義。對任務態fMRI的激活腦區，分別以TNN和TPN為模板，采用兩樣本t檢驗比較2組間大腦激活差異腦區。P<0.01(AphaSim校正，體素>20個)為差異有統計學意義。

1.5 統計學分析 采用SPSS 20.0統計分析軟件。計量資料以±s表示。2組間人口學與心理學資料比較采用兩獨立樣本t檢驗，任務線索呈現前后的渴求評分比較采用配對樣本t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。2組間差異腦區信號強度與強制戒斷組戒斷時間、吸食海洛因時間、吸食量及心理評分進行Pearson相關分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

9例強制戒斷組和14名對照組受試者因頭動或任務配合不佳被剔除，最終強制戒斷組37例、對照組32名納入研究。強制戒斷組吸食海洛因時間為(91.35±53.28)個月，每日吸食量(0.70±0.30)g，強制戒斷時間5～13個月，平均(8.19±2.75)個月。2組受試者間年齡、受教育年限、每日吸煙量、吸煙時間差異均無統計學意義(P均>0.05，表1)。

線索圖片呈現前后，強制戒斷組渴求評分分別為(1.73±1.76)分和(1.68±2.04)分，差異無統計學意義(t=0.23，P=0.82)，對照組分別為(0.13±0.49)分和(0.16±0.52)分，差異無統計學意義(t=-0.33，P=0.75)，但強制戒斷組均顯著高于對照組(t=4.99、4.02，P均<0.01)。

2.1 靜息態數據分析所示任務相關網絡 TNN主要包括內側前額葉、前扣帶回、后扣帶回、楔前葉、顳極、頂葉及小腦等。TPN主要包括雙側執行控制網絡(executive control network, ECN)，其核心腦區為背側前額葉、頂下小葉等；雙側突顯網絡(salience network, SN)，其核心腦區為雙側島葉等；雙側感覺運動網絡，核心腦區為中央前后回、輔助運動區；雙側視覺空間網絡，核心腦區為梭狀回、顳葉、枕上回；雙側聽覺網絡，核心腦區為雙側顳上回(圖1)。

2.2 任務態數據分析結果 與對照組相比，強制戒斷組受試者的渴求任務在TNN中顯著激活腦區為右側海馬旁回(表2、圖2A)；TPN中顯著激活腦區為雙側視覺空間網絡中的雙側中央前回、額下回和左側感覺運動網絡中的中央后回(表2、圖2B)。TPN與TNN中均無激活降低腦區。

2.3 相關性分析 強制戒斷組大腦雙側額下回激活強度與吸食海洛因時間呈負相關(右側：r=-0.37，P=0.02；左側：r=-0.41，P=0.01)，控制戒斷時間因素后，仍具相關性(右側：r=-0.37，P=0.03；左側：r=-0.42，P=0.01；圖3)。2組間其他差異腦區的激活強度與戒斷時間、心理渴求評分、吸食海洛因時間、每日吸食量均無明顯相關性(P均>0.05)。

3 討論

本研究采用線索誘導渴求的fMRI任務，觀察海洛因成癮戒斷者心理渴求以及大型腦網絡的功能特征，發現與對照組相比，強制戒斷者主觀渴求顯著增加；強制戒斷者在毒品線索條件下，大腦TNN和TPN激活強度增強，且雙側額下回的激活強度與吸食海洛因時間呈負相關，提示海洛因成癮者即使經過長期的戒斷后仍有多個大型腦網絡功能尚未恢復。

海洛因食用者在成癮后會對海洛因產生欲望和需求，渴望再次體驗某種心理活動，如欣快感。海洛因成癮者已知成癮物質對自己、家庭及社會有害，但仍無法遏制再次食用的欲望[2-3]，因此渴求已成為維持成癮行為和預測戒斷后復發的重要指標[9]。本研究發現強制戒斷的海洛因成癮者在線索圖片呈現前后心理渴求程度(渴求評分)均高于對照組，這種強烈渴求在有條件使用藥物的情況下可能直接表現為用藥行為，表明即使經歷長期強制戒斷后，海洛因成癮者仍難消除心癮，可能導致復吸。

圖1 靜息態下，以后扣帶回為種子點，行全腦功能連接 (紅色區域為TNN，藍色區域為TPN)

Shirer等[10]利用獨立成分分析識別出人腦較穩定的腦網絡，主要包括聽覺網絡、DMN、視覺空間網絡、ECN、感覺運動網絡及SN等。DMN在不同任務狀態下表現為負激活，且腦區相對較為恒定[10-12]。大腦存在2個相互拮抗的系統，一個為DMN，另一個為包括視聽覺、注意、運動執行等網絡的任務相關系統，DMN被稱為TNN[12]，而將后者參與任務信息處理的腦網絡統稱為TPN[8]。DMN能選擇性進行情景記憶提取及分類，以應對外界任務刺激，而DMN的信息提取又來自于TPN的任務刺激，2個網絡相互依存又彼此競爭，網絡系統功能發生紊亂時，影響大腦正常功能活動，導致生理或心理病變[13]。本研究發現海洛因相關線索不僅引起TNN異常激活，而且同時引起TPN部分腦區異常激活。

TNN中的海馬旁回與情景記憶及情感提取等高級功能活動密切相關。強制戒斷的海洛因成癮者暴露于相關圖片刺激下，喚醒記憶中與海洛因有關的愉悅體驗，激發與記憶相關的海馬旁回腦區，提示海洛因成癮者經過長期戒斷后仍存在與毒品情景相關的記憶。

強制戒斷的海洛因成癮者大腦TPN中視覺空間網絡及感覺運動網絡在任務刺激下活動強度顯著提高。視覺空間網絡及感覺運動網絡可感知外界刺激，獲取對機體具有重要意義的信息，對視覺信息進行整合并做出反應，因此對毒品相關信息表現異常活躍，并將內在感受信息轉化為主觀感受信息。Lou等[14]也發現海洛因成癮者在相關線索反應中，除學習、記憶、獎賞腦區外，負責存儲加工、動作表達的感覺運動區也被激活。視覺空間網絡與感覺運動網絡不僅參與成癮渴求的中樞回路，還是個體視覺加工、注意偏向、認知控制和內部感受的生理基礎。本研究還發現，視覺空間網絡中雙側額下回激活強度與吸食海洛因時間呈負相關，即使在控制強制戒斷時間后，仍具有負相關性，提示經歷長期戒斷后海洛因成癮者大腦渴求相關腦網絡仍存在異常，尚未完全恢復。這些發現有助于了解成癮戒斷者心理渴求行為的作用機制。

本研究的局限性：①海洛因成癮者戒斷時間最長為13個月，未探討更長戒斷時間的渴求程度與腦網絡功能；②主要針對大型腦網絡異常特征進行探討，尚不清楚網絡之間的相互關系。

圖2 與對照組相比，強制戒斷組在渴求任務下大腦激活腦區 A.TNN激活腦區(箭示海馬旁回)； B.TPN激活腦區 (短箭示視覺空間網絡，長箭示感覺運動網絡)

圖3 強制戒斷者雙側額下回激活強度與吸食海洛因時間相關性散點圖

綜上所述，強制戒斷的海洛因成癮者主觀渴求仍顯著高于正常人，可能是導致復吸的機制之一；戒斷者暴露于毒品相關線索下時，大腦TNN和TPN激活強度均增強，多個大型腦網絡功能異常改變尚未完全恢復正常。