左乙拉西坦聯(lián)合拉莫三嗪對(duì)癲癇部分性發(fā)作患者腦電圖和認(rèn)知功能的影響

陳金瑩 陳莎莎 鄭 嫻 王志敏

癲癇是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，調(diào)查顯示我國(guó)每年新發(fā)癲癇患者約40 萬(wàn)左右，其中絕大多數(shù)為癲癇部分性發(fā)作[1]。癲癇反復(fù)發(fā)作、社會(huì)歧視、長(zhǎng)期服藥等情況，使患者產(chǎn)生恥辱和悲觀心理，嚴(yán)重影響患者的身心發(fā)育[2]。目前臨床多主張采用兩種抗癲癇藥物聯(lián)合治療，能取得更好的效果。左乙拉西坦、拉莫三嗪均為臨床常用新型抗癲癇藥物, 前者為吡咯烷酮衍生物，具有廣譜抗癲癇活性；后者為弱葉酸拮抗劑，屬苯三嗪衍生物，對(duì)部分性發(fā)作癲癇療效較好[3-4]。本研究觀察左乙拉西坦聯(lián)合拉莫三嗪治療癲癇部分性發(fā)作的臨床療效及對(duì)腦電圖變化和認(rèn)知功能的影響，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016 年2 月—2018 年1 月臺(tái)州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科新診斷的98 例癲癇部分性發(fā)作患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與研究組，每組48 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）[5]對(duì)癲癇的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、腦電圖檢查、血清或腦脊液氨基酸分析及神經(jīng)影像學(xué)檢查診斷為部分性癲癇：（1）臨床表現(xiàn)為單純陣痙攣性運(yùn)動(dòng)、不對(duì)稱強(qiáng)直收縮，常伴面色青紫、舌咬傷、口吐白沫或血沫、瞳孔擴(kuò)大，嚴(yán)重者有神游癥、夜游癥等自動(dòng)癥；（2）神經(jīng)電生理檢查即腦電圖檢查：α 節(jié)律不規(guī)則，不穩(wěn)定；θ 活動(dòng)增多，主要出現(xiàn)在額區(qū)；δ 活動(dòng)輕度增多；（3）血清或腦脊液氨基酸分析：氨基酸代謝異常；（4）MRI 平掃+增強(qiáng)檢查：顯示病變組織與正常組織的對(duì)比，準(zhǔn)確檢測(cè)病灶部位、密度及形態(tài)，最后確診為部分性癲癇。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）既往未使用其他抗癲癇藥物；（3）患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）血管畸形、顱腦腫瘤、非癲癇發(fā)作或其他進(jìn)行性病變患者；（2）既往哮喘史、貧血史、藥物依賴或酒精成隱者；（3）妊娠或哺乳期患者；（4）藥物耐受性差或不配合臨床評(píng)估者；（5）失訪或因患者因素退出者。

2 方 法

2.1 治療方法 對(duì)照組：所有患者均給予拉莫三嗪片（利必通，英國(guó)葛蘭素公司，規(guī)格：50mg/片，批號(hào)ZJ0376）進(jìn)行治療：初始劑量為50mg，1 天1 次，連服2 周，若患者無(wú)明顯不良反應(yīng)，則隨后2 周每天100mg，分2 次服用（早晚頓服）。此后，根據(jù)患者癲癇發(fā)作情況每1～2 周增加1 次劑量，最大增加100mg，增至維持量為每天200～400mg（早晚頓服）。研究組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予左乙拉西坦片（開浦蘭，USB Pharma S.A.，規(guī)格：50mg/片，批號(hào)H20091018）治療，患者體質(zhì)量≥50kg 者起始劑量為每天500mg，體質(zhì)量≤50kg 者起始劑量10mg/kg，1 天2 次。根據(jù)患者臨床效果及耐受性，每天劑量可增加至每次1500mg或30mg/kg，1 天2 次。劑量的變化應(yīng)每2～4 周增加或減少500mg/次，1 天2 次。3 個(gè)月為1 個(gè)療程，治療3 個(gè)療程。

2.2 觀察指標(biāo) （1）觀察兩組臨床療效；（2）腦相關(guān)指標(biāo)[6]：于治療6 個(gè)月采用Nicolette EEG 型長(zhǎng)程視頻腦電圖儀連續(xù)24h 的腦電監(jiān)測(cè)，按國(guó)際10-20 系統(tǒng)放置頭皮電極，于患者清醒、安靜狀態(tài)下將銀盤狀電極用電極膏粘放于頭皮，網(wǎng)帽外固定，行單、雙極加蝶骨電極常規(guī)EEG 描記30min，記錄腦電頻率（α、θ、δ）；（3）比較兩組患者治療前后腦電圖評(píng)定；（4）比較兩組患者治療前后認(rèn)知功能水平。

2.3 療效評(píng)定 （1）參照《中國(guó)癲癇臨床診療指南》[7]的發(fā)作減少情況進(jìn)行療效判定：完全控制：即完全無(wú)發(fā)作；明顯好轉(zhuǎn)：減少75%～99%；好轉(zhuǎn)：減少50%～74%；無(wú)效：減少＜50%；（2）以《臨床腦電圖學(xué)》[8]為依據(jù)，治療后腦電圖的表現(xiàn)分為：治愈正常：癇樣放電完全消失；明顯好轉(zhuǎn)：癲樣放電減少50%以上；好轉(zhuǎn)：癲樣放電減少25%～49%；無(wú)變化：癲樣放電減少不足25%；癇樣放電增加，治療后癲樣放電較治療前增加；（3）采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）[9]評(píng)價(jià)患者治療前、后的認(rèn)知功能。該表由注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語(yǔ)言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算和定向力等8 個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域構(gòu)成。總分30 分，分值越高，患者認(rèn)知功能越好。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，腦電頻率（α、θ、δ）、認(rèn)知功能評(píng)分等定量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s） 表示，采用t 檢驗(yàn)；臨床療效與腦電圖評(píng)定等定性數(shù)據(jù)采用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 兩組癲癇部分性發(fā)作患者一般資料比較 對(duì)照組男28 例，女20 例，年齡19～62 歲，平均（35.24±7.68）歲，病程1～10 年，平均（5.37±3.29）年；研究組男25 例，女23 例，年齡20～62 歲，平均（36.08±7.16）歲，病程1～10 年，平均（5.58±3.49）年。兩組患者性別、年齡、病程等臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3.2 兩組癲癇部分性發(fā)作患者臨床療效比較 研究組患者臨床總有效率（93.75%）明顯高于對(duì)照組（79.16%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（χ2=4.360，P=0.037），見表1。

3.3 兩組癲癇部分性發(fā)作患者治療前后腦電頻率α、θ、δ 比較 治療前，兩組患者α、θ、δ 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，研究組患者α 低于對(duì)照組，θ、δ 高于對(duì)照組（P＜0.01，P＜0.05），見表2。

表1 兩組癲癇部分性發(fā)作患者臨床療效比較[例（%）]

3.4 兩組癲癇部分性發(fā)作患者治療前后腦電圖評(píng)定比較 對(duì)照組患者總有效率為66.67%，研究組總有效率為85.41%，研究組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.631，P=0.031），見表3。

3.5 兩組癲癇部分性發(fā)作患者治療前后認(rèn)知功能評(píng)分變化 治療前，兩組患者認(rèn)知功能評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后研究組患者認(rèn)知功能評(píng)分明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

3.6 兩組癲癇部分性發(fā)作患者不良反應(yīng)比較 治療期間兩組輕微不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

4 討 論

癲癇發(fā)作是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮與抑制間的不平衡所導(dǎo)致，合理、正規(guī)的抗癲癇藥物治療是關(guān)鍵[10]。現(xiàn)在臨床上治療癲癇主要是以抗癲癇藥物為主，但傳統(tǒng)抗癲癇藥物（丙戊酸、卡馬西平）對(duì)簡(jiǎn)單性部分發(fā)作或復(fù)雜性部分發(fā)作癲癇患者的療效有限，且會(huì)造成較為嚴(yán)重的認(rèn)知功能損害[11]。

本研究結(jié)果顯示，研究組的臨床療效明顯高于對(duì)照組，表明左乙拉西坦和拉莫三嗪聯(lián)用對(duì)癲癇部分性發(fā)作患者療效滿意，有助于提高臨床療效。腦電圖檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，治療后研究組患者α 低于對(duì)照組，θ、δ高于對(duì)照組。拉莫三嗪作為近年研發(fā)的新型抗癲癇藥物，具有獨(dú)特的抗癲癇作用機(jī)制，能選擇性阻斷鈉通道，達(dá)到控制癲癇發(fā)作的目的[12]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，拉莫三嗪能明顯抑制癲癇鼠的癲癇樣放電，能明顯延長(zhǎng)潛伏期、縮短持續(xù)期、降低頻率，表示拉莫三嗪能有效地控制癲癇發(fā)作[13]。

表2 兩組癲癇部分性發(fā)作患者治療前后腦電頻率α、θ、δ 比較（

表2 兩組癲癇部分性發(fā)作患者治療前后腦電頻率α、θ、δ 比較（

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05；對(duì)照組：拉莫三嗪片；研究組：對(duì)照組基礎(chǔ)上給予左乙拉西坦片

組別對(duì)照組研究組t 值P 值例數(shù)48 48 α（Hz） θ（個(gè)數(shù)） δ（個(gè)數(shù)）治療前11.17±0.18 11.19±0.20 0.515 0.607治療后10.22±0.17*9.86±0.14*△11.325＜0.001治療前9.41±0.28 9.45±0.31 0.663 0.508治療后10.76±0.32*11.68±0.39*△12.634＜0.001治療前3.11±0.16 3.12±0.18 0.287 0.774治療后3.27±0.61 3.50±0.52*△1.988 0.049

表3 兩組癲癇部分性發(fā)作患者治療前后腦電圖評(píng)定比較[例（%）]

表4 兩組癲癇部分性發(fā)作患者治療前后認(rèn)知功能評(píng)分比較（分

表4 兩組癲癇部分性發(fā)作患者治療前后認(rèn)知功能評(píng)分比較（分

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05；對(duì)照組：拉莫三嗪片；研究組：對(duì)照組基礎(chǔ)上給予左乙拉西坦片

組別對(duì)照組研究組例數(shù)48 48治療前14.27±3.04 14.09±3.12治療后18.67±3.56*24.08±4.23*△

表5 兩組癲癇部分性發(fā)作患者不良反應(yīng)比較[例（%）]

本研究結(jié)果顯示，左乙拉西坦聯(lián)合拉莫三嗪治療癲癇部分性發(fā)作的臨床療效（93.75%）較單純使用拉莫三嗪的療效更佳（79.16%），治療后研究組患者認(rèn)知功能評(píng)分明顯高于對(duì)照組，結(jié)果表明左乙拉西能夠提高療效，這與李世敬等[14]和譚向紅等[15]研究結(jié)果一致。

綜上所述，左乙拉西坦聯(lián)合拉莫三嗪治療癲癇部分性發(fā)作，能提高患者臨床療效，有效控制癲癇樣放電的產(chǎn)生，改善患者的認(rèn)知功能。（本文由黃巖市科技局計(jì)劃項(xiàng)目（No.2013059-23）基金資助）