纖維蛋白單體和D-二聚體聯合檢測在老年髖部骨折患者術后深靜脈血栓形成中的預測價值

張輝，莊萬強，唐毅，雷海，田鵬，賴國超

深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)是在多種因素影響下血黏度上升和血管壁受損以致凝血系統異常激活從而形成的深靜脈阻塞[1]，DVT為下肢骨折手術后的常見并發癥，且致死率極高。目前DVT常用的篩查指標包括實驗室診斷、DVT可能性綜合評分和影像學診斷三大類。但由于DVT的臨床癥狀缺乏特異性，容易造成誤診和漏診，因此尋找可有效預測DVT形成的指標具有重要的臨床意義。D-二聚體(D-Dimer,D-D)是檢測DVT的常用實驗室指標，具有較好的靈敏度，但D-D僅可反映血凝塊的降解水平，難以及時反映血液凝集狀況[2]。而纖維蛋白單體(fibrin monomer， FM)作為纖溶前標志物，可能對血管內凝血和血栓形成具有一定預測價值。本研究重點探討術后D-D和FM聯合檢測在預測DVT形成中的價值，為臨床診斷提供參考依據，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月—2017年12月四川省簡陽市人民醫院骨二科診治的老年髖部骨折患者170例作為觀察組，納入標準：(1)臨床資料采集完整且接受隨訪追蹤；(2)手術前后未行血栓預防治療。排除標準：(1)除DVT外患有其他凝血異常疾病者；(2)近期有大出血史；(3)近期服用過抗凝或影響纖溶功能藥物者；(4)并發嚴重心、肝、腎等重要臟器疾病者。將觀察組根據術后超聲檢查是否并發DVT分為血栓亞組和非血栓亞組。血栓亞組32例，男18例，女14例，年齡63～86(73.50±19.33)歲；非血栓亞組138例，男70例，女68例，年齡60～87(72.50±16.17)歲。另選擇同期在醫院健康體檢者150例作為健康對照組，男78例，女72例，年齡60～85(62.34±17.66)歲。3組性別、年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，所有受試者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標與方法

1.2.1 血漿D-D和FM檢測：觀察組患者于術前1 d及術后3 d、7 d、14 d，健康對照組于體檢時，采集空腹靜脈血并置于0.109 mol/L枸櫞酸鈉真空抗凝采血管內，血標本和抗凝液體積比例為9∶1，采用3 000 r/min離心5 min，即刻分離血漿并于-20℃保存，在2 h內采用膠乳免疫比濁法進行D-D和FM檢測，嚴格按照說明書操作。D-D檢測試劑盒、校準品及質控品均為日本積水醫療株式會社提供，FM檢測試劑、檢測儀和緩沖液均為法國Diagnostica Stago公司提供。

1.2.2 彩色多普勒超聲檢查：所有患者均于術前1 d及術后3 d、7 d、14 d行EPIQ-7C彩色多普勒超聲診斷儀(荷蘭Philips公司)檢查，隨訪至術后60 d，判斷是否出現DVT。彩色多普勒超聲下深靜脈血栓的判斷標準：(1)靜脈管徑顯著增粗；(2)血管腔內無回聲或低回聲；(3)多普勒信號異常，按壓遠心端肢體時近心端血流加速減弱，遠心端血流信號呈連續性。血流期相性消失，對Valsalva運動反應減弱或完全消失；(4)可壓縮性消失；(5)形成側支循環。

1.3 ROC曲線分析 采用受試者D-D和FM指標繪制ROC曲線圖，計算D-D和FM工作特性曲線下面積(area under the curve，AUC)，評估其對DVT的聯合預測價值。并評價據此得出的特異度、敏感度和約登指數，其指標數值越大，表明預測價值越高。

2 結 果

2.1 健康對照組及血栓亞組、非血栓亞組D-D和FM水平比較 血栓亞組D-D水平于術前1 d、術后各時點均高于健康對照組和非血栓亞組，FM水平于術后各時點均高于健康對照組和非血栓亞組，差異具有統計學意義(P<0.01)，見表1。

2.2 FM和D-D水平預測DVT的ROC曲線分析 D-D診斷DVT的截值為9.55 mg/L，FM診斷DVT的截值為20.54 mg/L。D-D聯合FM預測DVT的AUC、敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、約登指數均高于單項FM預測；而AUC、特異度、陽性預測值、約登指數均高于單項D-D預測，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2和圖1。

表1 健康對照組及血栓亞組、非血栓亞組D-D和FM水平比較

注：與本亞組術前1 d比較，aP<0.05；與健康對照組比較，bP<0.05

圖1 FM、D-D及兩者聯合預測DVT的ROC曲線分析

2.3 血栓亞組D-D和FM水平改變與超聲異常時期比較 血栓亞組32例患者的FM和D-D水平檢測顯示，FM水平超過截值主要出現在術后3 d、7 d和14 d,而D-D水平超過截值在術前1 d開始出現，并持續保持高水平。影像學異常多發生在術后7 d和術后14 d，前期較少，見表3。

3 討 論

深靜脈血栓是髖部骨折術后的常見并發癥，屬于下肢靜脈回流障礙性疾病。由于髖部骨折手術患者常伴有血管損傷，引發血管內皮細胞過度釋放纖溶激活因子和凝血因子[3]，使血液處在高凝狀態，并且患者術后活動困難，血流緩慢，容易形成DVT。DVT缺乏特異性的臨床癥狀，因此需要輔以實驗室檢查、影像學檢查等手段進行確診。

本研究結果顯示，血栓亞組和非血栓亞組術前1 d D-D水平升高，與健康對照組比較差異具有統計學意義(P<0.05)，FM水平在術前與健康對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。但根據D-D和FM檢測原理，當血管內皮細胞釋放大量凝血因子后，纖維蛋白原首先形成FM，進而聚合成纖維蛋白多聚物，再在活化的X因子和相關酶作用下由纖溶酶降解為D-D及其他產物[4-5]。因此，在DVT的形成過程中FM先于D-D出現。本次研究結果顯示，術前1 d開始有34.38%的DVT患者D-D異常升高超過截值，而FM水平升高多集中在術后3 d和術后7 d，本研究和血栓形成原理不符的可能原因是D-D水平升高不僅來源于血栓形成和發展，臥床、外傷及其他非病理性因素(遺傳、性別等)都可能造成血管損傷[6]，而老年患者血管彈性降低、血管硬化[7]，更易造成血管損傷使D-D水平顯著升高。郭雪梅等[8]研究顯示60歲以下骨科手術患者D-D截值為3.64 mg/L，與本研究的9.55 mg/L相差較大，說明年齡可能是影響骨科手術患者D-D水平的重要因素，因此，D-D檢測在預測老年患者DVT中的價值可能較年輕患者更低。而FM升高多集中于術后3 d和術后7 d，提示FM受其他因素干擾的可能性更小，但有關FM臨界值的相關文獻較少，有待進一步研究論證。

FM在DVT中的預測價值研究較少，而D-D是目前臨床上檢測DVT的常規實驗室指標，國內外研究也較多，D-D作為纖溶標志物，其異常增高能夠反映纖溶系統的激活和亢進程度，其檢測的較高敏感度和陰性預測值得到了大量研究支持[9-10]，與本次研究結論基本相符，本次研究中D-D預測DVT的敏感度和陰性預測值較高，分別為91.60%和86.90%，但值得注意的是，D-D預測DVT的特異度和陽性預測值較低，分別為41.50%和62.10%。可能的原因是D-D升高提示血液高凝狀態，但凝血功能異常、栓塞性疾病、外傷、手術、惡性腫瘤等因素均可能造成D-D水平升高[11-12]，因此D-D用以排除DVT價值較高，但預測和診斷DVT較容易引起誤診。本次研究中FM檢測預測DVT相較于D-D檢測，敏感度和陰性預測值略低，但特異度和陽性預測值顯著增加，與黃帥豪等[13]、Bester等[14]研究相似。因此D-D聯合FM檢測可以彌補單獨檢測的局限性，在一定程度上提高檢測的敏感度(90.80%)和特異度(76.00%)，對DVT的早期診斷具有較高價值。

表2 FM、D-D及兩者聯合預測靜脈血栓的敏感度和特異度比較

注：與FM聯合D-D檢測比較，aP<0.05；與D-D單獨檢測比較，bP<0.05

表3 血栓亞組各時點FM、 D-D檢測陽性和影像學異常結果 [例(%)]

本研究顯示，彩色多普勒超聲影像學改變多發生于術后7 d，而FM水平和D-D水平升高均早于影像學改變，能夠在血栓形成和發展早期進行提示，因此對于DVT早期診斷、早期治療具有重要意義。不僅如此，影像學檢查花費較高[15]，可能會造成患者的經濟負擔，因此在DVT診斷中，D-D聯合FM檢測相較于影像學診斷，具有較高的早期預測和診斷價值。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

張輝：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；莊萬強：提出研究思路，分析實驗數據；唐毅：實施研究過程，論文審核；雷海：進行統計學分析；田鵬：課題設計；賴國超：資料搜集