紅花黃色素對早期2型糖尿病腎病患者胰島素抵抗和血液高凝狀態的影響

劉晶晶,盧麗，胡鳳琪，袁海

糖尿病腎病(diabetic npehropathy, DN)是糖尿病的慢性并發癥之一，屬于微血管病變，此病發生多與患者機體糖代謝異常、腎動脈硬化、微循環功能障礙以及氧化應激等因素有關，患者出現蛋白尿是其臨床癥狀之一[1]。中醫認為糖尿病主要是由于臟腑陰虛燥熱、氣陰兩虛及津液輸布異常導致，既往研究顯示糖尿病腎病患者普遍存在“腎絡瘀阻”的癥狀[2]。紅花黃色素(safflower yellow, SY)是中藥紅花中的有效成分之一，屬于查耳酮類化合物，是中國批準允許使用的食用天然色素且為國家級新藥，具有擴張冠狀動脈、抗氧化、抗細胞凋亡、改善心肌供血以及保護心腦血管的作用，臨床主要運用于心腦血管疾病治療[3]。最近有研究顯示紅花在治療DN方面取得良好療效[4]，并且可以延緩糖尿病腎功能衰竭患者的病情，本研究發現SY對早期2型糖尿病(T2DM)腎病患者的胰島素抵抗及血液高凝狀態均有改善作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年12月—2018年4月襄陽市中心醫院腎臟內科確診為T2DM腎病患者110例作為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組與觀察組，各55例。對照組：男28例，女27例，年齡40～68(57.36±5.87)歲；BMI 24～28(26.41±1.23)kg/m2；T2DM病程0.5～2.5(1.42±0.63)年。觀察組：男29例，女26例，年齡40～68(56.72±6.03)歲；BMI 24～28(26.26±1.47)kg/m2；T2DM病程0.5～2.5(1.56±0.52)年。2組患者性別、年齡、BMI、病程比較，差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，患者/家屬知情同意并簽署同意書。

1.2 選擇標準

1.2.1 納入標準：①符合“中國2型糖尿病防治指南(2013年版)”中2型糖尿病診斷標準與Mogensen診斷標準中糖尿病腎病Ⅲ期[5]；②24 h尿蛋白定量>0.5 g或者尿蛋白排泄率(UAER)>200 μg/min，眼底微動脈發生改變；③年齡40～68歲；④HbA1c水平≥7.5%。

1.2.2 排除標準：①合并重度心肺功能不全、重度心律失常、冠心病、急慢性腎小球腎炎、狼瘡腎病、IgA腎病及藥物性腎病者；②有過敏體質者或者對>2種食物或藥物過敏患者；③有出血癥狀患者；④嚴重感染、惡性腫瘤、內分泌疾病者；⑤近3個月有服用過糖皮質激素、免疫抑制劑、細胞毒性、降脂及抗凝類藥物者；⑥1型糖尿病患者；⑦孕婦、哺乳期婦女、精神病患者及認知功能障礙者。

1.3 治療方法 2組患者均進行控制血糖、血壓等常規治療，對照組采取二甲雙胍格列本脲片(亞寶藥業四川制藥有限公司生產)1片/次(2.5 mg/500 mg)口服，2次/d，可根據患者自身情況調節用藥劑量，但每日最大劑量不超過4片。觀察組在對照組基礎上予注射用紅花黃色素(浙江永寧藥業股份有限公司生產)100 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 ml中靜脈緩慢滴注，1次/d。2組均連續治療3周。

1.4 觀察指標與方法 于治療前、治療3周后晨抽取患者空腹靜脈血10 ml待測。

1.4.1 血糖及胰島素測定： 上述血液3 ml 采用全自動生化檢測儀(日立7170)檢測空腹血糖(FPG)，糖化血紅蛋白儀(MQ-2000PT，上海惠中醫療科技有限公司)檢測HbA1c；全自動微粒子化學發光免疫分析裝置(Access 2，美國貝克曼庫爾特有限公司)自動分析檢測空腹胰島素(FINS)，用穩態模型評估胰島素抵抗指數(HOMA-IR)。

1.4.2 腎功能測定： 上述血液3 ml以全自動生化檢測儀(日立7170)檢測血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)含量，并計算出腎小球濾過率(eGFR)；采用LUMINO法檢測患者 24 h尿白蛋白排泄率(UAER)，計算公式為UAER(μg/min)=24尿微量白蛋白×尿量/1 440。

1.4.3 血液流變學檢測： 上述血液以全自動血液流變儀(LBY-N6Compact，北京普利生儀器有限公司)檢測全血高切黏度、全血低切黏度以及血漿黏度。

1.4.4 MDA及SOD測定： 上述血液4 ml離心取上層血清，以ELISA法檢測丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)，所用試劑盒均購自上海易利生物科技有限公司。

1.4.5 不良反應觀測： 記錄2組患者治療期間不良反應。

2 結 果

2.1 2組患者血糖及胰島素水平比較 治療前，2組HbA1c、FPG、FINS及HOMA-IR比較，差異無統計學意義(P>0.05)； 治療3周后，2組上述指標均降低，且觀察組均低于對照組(P<0.01)，見表1。

2.2 2組患者腎功能指標比較 治療前，2組eGFR、UAER、SCr及BUN水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)； 治療3周后，2組上述指標均降低，且觀察組均低于對照組(P<0.01)，見表2。

表1 2組患者治療前后血糖及胰島素水平比較

表2 2組患者治療前后腎功能指標比較

2.3 2組患者血液流變學比較 治療前，2組全血高切黏度、全血低切黏度及血漿黏度比較，差異無統計學意義(P>0.05)； 治療3周后，2組上述指標均降低，且觀察組均低于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 2組患者治療前后血液流變學比較

2.4 2組患者MDA、SOD水平比較 治療前，2組MDA、SOD水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)； 治療3周后，2組MDA水平均降低，SOD水平均升高，且觀察組變化幅度大于對照組(P<0.01)，見表4。

表4 2組患者治療前后MDA、SOD水平比較

2.5 2組患者不良反應比較 2組患者均未出現不良反應。

3 討 論

糖尿病的發生與遺傳因素、糖脂代謝紊亂及氧化應激等因素有關，糖尿病腎病常表現為腎小球動脈硬化、血管通透性異常導致蛋白尿，病情發展為腎功能性減退[6]。已有研究表明，紅花作為活血化瘀中藥在治療糖尿病方面取得明顯療效，SY可以改善老年糖尿病腎病合并急性心肌梗死患者血液流變學指標與腎功能狀態[7]。本研究結果顯示，SY可以降低早期2型糖尿病腎病患者的血液黏度并改善腎功能狀態。中醫認為糖尿病患者處于氣陰兩虛狀態，最終導致機體各臟腑損傷，其中肝、脾、腎受影響最大[8]。肝主藏血與疏泄，腎主藏精、封藏，肝腎陰虛使血運不暢快導致瘀血產生，最終影響機體微循環[9]。瘀血形成是糖尿病腎病的病理基礎，腎臟中的血管具有疏散分布血液作用，還具有機體物質交換與營養代謝的功能。腎臟脈絡有分布面積廣、血流量大且血流較慢、血液雙向對流與功能調節特點，易受瘀血影響，導致腎功能受損，增加機體的高凝狀態[10]。SY可以通過延長凝血酶原時間使血栓形成時間延長，同時羥基紅花黃色素A(HSYA)是血小板激活因子受體拮抗劑，HSYA具有抑制血小板黏附、5-羥色氨酸及血小板內游離Ca2+濃度增加的作用[11]。HSYA可以降低纖維蛋白原水平，從而抑制血小板聚集、血栓形成，降低機體血液黏度、改善機體血液高凝狀態[12]。大鼠動物實驗結果顯示，HSYA還可以減輕大鼠心肌梗死面積[13]。臨床研究顯示，SY可以改善早期糖尿病腎病患者的腎功能[14]，本研究結果與以往研究結果基本一致，表明SY可以改善早期2型糖尿病腎病患者的腎功能與血液高凝狀態。

糖尿病腎病體內高糖狀態易誘發氧化應激反應，氧化應激可直接對胰島β細胞造成傷害并使胰島細胞凋亡，同時還可以經多種途徑阻礙胰島素信號傳導，最終使機體產生胰島素抵抗[15]。本研究結果顯示，SY可以明顯降低早期2型糖尿病腎病患者過高的血糖水平以及胰島素抵抗，同時還可以增強機體的抗氧化能力。腎臟對氧化損傷較為敏感，在正常的狀態下機體的氧化與抗氧化處于動態平衡，機體中的活性氧增多就會導致氧化應激，可對腎組織及細胞產生直接損傷。有學者推測紅花可以抑制P22phox、P47phox的表達以及抑制胞質中P47phox與膜成分中P22phox的結合，從而抑制NADPH氧化酶的活性，降低腎臟的氧化應激反應，因此可增加對腎功能的保護作用。動物實驗結果顯示，SY可以改善肥胖小鼠的糖耐量異常及胰島素抵抗[16]。臨床研究顯示，HSYA可以降低急性缺血性中風血瘀癥患者MDA水平并增加SOD含量[17]，本研究與以往研究結果基本相似，表明SY可能是通過降低機體氧化應激反應，減少對胰島細胞損傷及減弱對胰島素信號傳導的阻礙作用，從而改善早期2型糖尿病腎病患者的胰島素抵抗狀態，加快體內血糖消耗，達到降低血糖的目的。

綜上所述，SY可以降低早期2型糖尿病腎病患者的血糖水平，降低血液黏度來改善機體血液高凝狀態，緩解腎功能損傷；SY還可以降低機體氧化應激反應、提高抗氧能力，改善早期2型糖尿病腎病患者胰島素抵抗。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

劉晶晶、盧麗：設計研究方案，實施研究過程，資料搜集整理，論文撰寫，論文修改，進行統計學分析；胡鳳琪、袁海：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核