硫化堿還原藥物中間體的反應機理和雜質研究

陳 峙，丁現帥，張全冰

（陜西漢江藥業集團股份有限公司，陜西 漢中 723000）

硫化物還原通常為還原硝基化合物使之轉換為胺類化合物的過程。常用的硫化物為硫化鈉、硫氫化鈉、多硫化鈉。在某些情況下，硫化按、硫氫化銅、硫化錳、硫化鐵也可以用作還原劑。但綜合來看，從還原劑的溶解性和揮發性考慮，硫化鈉和硫氫化鈉有著明顯的優勢。用硫化物還原，反應進行得比較溫和，可使多硝基化合物中的硝基選擇性地部分還原。

硫化鈉和硫氫化鈉的來源一般為氫氧化鈉吸收硫化氫，此處硫化氫的來源是一個值得深入探討的話題。硫化氫的主要來源有以下3 種：1）將20%～30%磷酸滴到Na2S·9H2O 濃水溶液中，產生的硫化氫經過干燥壓入鋼瓶；2）用硫磺和氫直接合成制得硫化氫純度高，純氫減壓后進入干燥器進一步純化，然后經計量進入反應器底部與硫黃直接接觸反應，生成硫化氫，硫化氫經洗滌器洗滌，再進入硫蒸氣冷凝器將其中剩余的硫蒸氣冷凝下來。純凈的硫化氫氣體經壓機壓縮后進入硫化氫冷凝器，液體硫化氫收集在貯罐中；3）來自于石油裂解脫硫的尾氣。

從經濟性來說，第3 種方法是工業硫化鈉和硫氫化鈉的最優方法。但是筆者分析裂解脫硫的尾氣成分，其主要為硫化氫，其次為二硫化碳[1]。二硫化碳的轉化過程見圖1。

1 雜質研究

筆者首先嘗試用以下物質和NaHCS3進行縮合，得到關鍵雜質的純品。

圖1 二硫化碳的轉化過程Fig1 Conversion of CS2

1.1 5-甲基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-硫酮的制備

分散熒光黃的中間體3，4-二氨基甲苯，在硫氫化鈉還原過程中會產生雜質5-甲基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-硫酮。見圖2。

圖2 5-甲基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-硫酮的反應式Fig2 Reaction Formula of 5-Methyl-1,3-dihydrobenzoimidazole-2-thione

制備方法：

反應瓶中投入3，4-二氨基甲苯12.2g(0.1mol)，NaHCS315.8g(0.12mol)，異丙醇50mL，純凈水40mL，攪拌回流溶解，2h 后中控，3，4-二氨基甲苯全部轉化，分層，上層異丙醇層面，降溫，0～5℃保溫1～1.5h，得到固體5-甲基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-硫酮，烘干重12.3g，收率：75%，純度99.5%（面積歸一化法）。MS(m/z)；165[M+H]；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)；2.35(s,3H)；4.011 ～4.013 (m,2H)；6.010(m,1H)；6.092(m,1H)；6.169(m,1H)；

1.2 5-氯-1,3-二氫-苯并咪唑-2-硫酮的制備

苯并咪唑的中間體4-氯-1，2-苯二胺，在還原過程中，會與體系中的NaHCS3生成雜質5-氯-1,3-二氫-苯并咪唑-2-硫酮。見圖3。

圖3 5-氯-1,3-二氫-苯并咪唑-2-硫酮的反應式Fig3 Reaction Formula of5-Chloro-1,3-dihydrobenzoimidazole-2-thione

制備方法：

反應瓶中投入4-氯-1，2-苯二胺14.3g(0.1mol)，NaHCS315.8g(0.12mol)，異丙醇50mL，純凈水40mL，攪拌回流溶解，2h 后中控，4-氯-1，2-苯二胺全部轉化，分層，異丙醇層面降溫，0～5℃保溫1～1.5h，得到固體5-氯-1,3-二氫-苯并咪唑-2-硫酮，烘干重13.2g，收率：72%，純度99.7% (面積歸一化法)。MS(m/z) :185[M+H]；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) :4.005 ～4.007(m,2H)；6.204(m,1H)；6.161(m,1H)；6.369(m,1H)；

1.3 (4-氟-苯基)-(2-硫代-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-甲酮的制備

氟苯咪唑中間體(3,4-二氨基-苯基) -(4-氟-苯基)-甲酮的制造過程中會產生雜質(4-氟-苯基)-(2-硫代-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-甲酮。見圖4。制備方法：

圖4 (4-氟-苯基)-(2-硫代-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-甲酮的反應式Fig4 Reaction Formula of (4-Fluoro-phenyl)-(2-thioxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-yl)-methanone

反應瓶中投入(3,4-二氨基-苯基)-(4-氟-苯基) -甲酮 23.0g(0.1mol)，NaHCS315.8g(0.12mol)，異丙醇50mL，純凈水40mL，攪拌回流溶解，2h 后中控，4-氯-1，2-苯二胺全部轉化，分層，異丙醇層面降溫，0～5℃保溫1～1.5h，得到固體(4-氟-苯基)-(2-硫代-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基) -甲酮，烘干重21.7g，收率：80%，純度99.8% (面積歸一化法)。MS(m/z)：273[M+H]； 1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)：4.005 ～4.007(m,2H)；6.651(m,1H) ；6.316(m,1H)；6.810(m,1H)；7.682～7.684(m,2H)；7.069～7.072(m,1H)；

2 雜質的規避

上述幾種中間體，筆者以其含硝基的前體與工業級硫化鈉和硫氫化鈉做還原反應，無一例外均有相應的雜質產生，且所產生的雜質與目標中間體性質相近，精制的方法難以去除。用純度較差的硫化物生產目標中間體，對應的硫酮雜質超過10%。想要規避上述雜質，必須從硫化物源頭進行控制。

3 硫氫化鈉或硫化鈉中NaHCS3 控制方法概述

NaHCS3作為無機物，在硫氫化鈉和硫化鈉中，通過滴定的方法很難定量，筆者用以下方法進行控制：

1）將1g 硫氫化鈉或硫化鈉溶解于100ml 水中，加入二氯甲烷10ml，降溫，用稀鹽酸滴定至pH 為1～2；

2）配置二硫化碳的二氯甲烷溶液作為標線；

3）測試步驟1 中二氯甲烷中二硫化碳的含量；

4）計算硫氫化鈉或硫化鈉中NaHCS3含量。