藥物合成結晶技術的研究與應用

倪丹娜 梁觀明

摘 要：藥物合成結晶技術都是醫藥行業重點發展和突破的技術項目，如何獲得更高純度的藥物合成結晶，提升藥物活性是藥物合成技術的發展方向。本文簡要闡述了藥物合成結晶技術的作用，重點就藥物合成結晶技術及其控制方法進行深入分析和探討。

關鍵詞：藥物合成；結晶

一般溫度下，藥物的活性成分通常會以溶劑化物、水合物、鹽及共晶等不同固體形態存在。藥物的活性成分在不同固態下會對藥物的溶解度、穩定性以及生物利用度、溶出速率等等產生較大影響，因此，藥物的臨床療效與藥物的活性成分的理化性質及劑型密切相關。結晶則是指，在飽和溶液狀態下，由較高溫度轉變成低溫狀態時，溶質從溶液中析出，以結晶體形態形成的過程。藥物合成技術在藥物生產過程中發揮著重要作用，在藥品反應混合物中及時將雜質除掉，獲得相應的純品，則離不開結晶技術的純化分離技術。

1 結晶技術中的幾個關鍵名詞

晶形（Crystal Shape）是指藥物形成的晶體在宏觀角度下的空間幾何形狀。晶型（Crystal Size）是指藥物的晶體在微觀角度下的粒徑尺寸以及它們的三維排列組合。晶態（Crystalling Form）是指藥物在生成結晶時的一個動態過程，是從微觀晶型到宏觀晶形的一個過渡。

2 晶體的生成

總體來說，晶體的生長可以分為遠離平衡態和近平衡態條件下的生長機制。藥物從分子形態轉變為固體形態，需要一個外力，這個外力就是過飽和度。過飽和度可以提高藥物在分散系中的飽和度，從而析出晶核，直到最后長成晶體。

2.1 近平衡態條件下的生長機制

通常而言，界面和晶體的生產速度成正比，也就是說界面約粗的話，生長速度就會越來越快，反之，如果界面不再粗糙的話，生長的速度就會逐漸地放緩，比較容易生成表面光滑的晶態。

2.2 遠離平衡態條件下的生長機制

高飽和度得到生長體系中，成核對于任何微小的干擾都會十分敏感。分形晶態的前沿，如果往其他方向前沿補充溶質，就會因為溶質的周期性變化及濃度的起伏，引起表面張力的周期性變化，這樣就會產生一個將分形晶態生長前沿作為中心并向外徑擴散的表面張力波。在小晶體溶質的輸送范圍以內，因為過飽和度比較小而導致不能成核，但是表面的張力波卻可以達到過飽和度較小的區域，也就可以在機械波的擾動下隨機產生次級新核。

3 藥物合成結晶技術分析

一般而言，晶體的形成主要是由近平衡態條件下的生長機制和遠離平衡態條件下的生長機制。在受到過飽和度的外力作用下，將分子形態轉化為固體形態，實現藥物分散系中的飽和度，最終形成晶體。

3.1 近平衡態條件下的生長機制

非均勻成核和均勻成核是成核的兩大主要部分。其中在體系中各個空間點出現晶核的概率是一樣的，被稱之為均勻成核，但在實際中這種成核較為少見。在相界的表面上，例如：容器壁、原有晶核等外表上成核的，被稱之為非均勻成核。相界表面的存在于晶核的比表面有著必然聯系，進而也會對晶體的成核有一定影響。通常情況下，界面粗糙度大，相應的生長速度就隨之變快，從而極易形成枝晶的晶態；界面粗糙度小，相應的生長速度也就會隨之變慢，從而形成的晶態是光滑晶面的。另外，在受到溫度梯度、濃度梯度的變化時，界面的穩定性也會受到一定程度的影響。

3.2 遠離平衡態條件下的生長機制

任何微小的干擾都將會對高飽和度的生長體系中成核造成影響。在分形晶態的前沿，若在其它方向前沿補充溶質，會受到溶質的周期性變化和濃度的變化產生影響，致使表面張力的周期性變化，從而產生了一個向外徑擴散生長前沿為中心的表面張力波，表面張力波可達到過飽和度較小的區域內，在機械波的刺激下隨機產生新核，新核在生長過程中形成一個新的沿徑向傳播的機械擾動源，擾動又刺激了下代新核的產生。這種連續成核形成分形結晶的過程，稱為成核限制聚集模式。

4 藥物合成結晶的技術控制

在藥物合成技術應用過程中，會出現多種因素影響晶體的藥效，需要采取技術控制手段對結晶過程進行有效掌控，從而更好的確保結晶溶質的藥效。所謂技術控制，就是指通過影響因素分析對結晶過程進行調整和優化，盡最大程度避免不良因素對結晶過程產生的困擾。調整和優化是為了更貼近于近平衡態條件下的均勻成核，提高結晶成核的效率并避免成核限制聚集模式。近年來，隨著人們對藥物合成結晶的技術控制研究更加深入，其技術控制手段也更加科學、高效，進一步提升了藥物合成結晶的效率和質量。

5 新藥物合成結晶技術及晶體結構測定技術

傳統藥物合成結晶技術主要包含了降溫法、蒸發法和鹽析法等技術，隨著相關技術的不斷進步，許多新結晶技術也不斷涌現。與此同時，人們對藥物的理化性質和晶型有了進一步認知，晶體建構測定技術也更加成熟。

5.1 新藥物合成結晶技術

1）準乳化結晶技術。準乳化結晶技術是一種先將藥物溶液分散，然后在連續的小液滴內發生勻相成核。這種結晶技術為藥物制造行業提供了非均勻的成核手段，并取得了理想的應用效果。

2）超臨界流體結晶技術。超臨界流體結晶技術是一種將超臨界藥物溶液通過快速膨脹過程或氣體抗溶劑過程，加劇溶液飽和度而實現結晶成核的新型技術，取得了廣泛應用。除上述兩種結晶技術外，還有微重力結晶技術、超重力結晶技術以及四高通量結晶技術等，對于藥物質量的提升都起到了重要的促進作用。

5.2 晶體建構測定技術

1）晶體的X射線衍射。由于晶體自身的周期性點陣結構與X射線的波長在相同數量級，由此可以根據X射線通過晶體所產生的衍射現象為基礎對晶體結構進行測定。一種是根據衍射的強度測定晶胞分子的分布情況，另一種是根據衍射的方向測定晶胞的形態情況。

2）X射線單晶衍射法。X射線單晶衍射法是一種較為廣泛的晶體結構測定方法，主要應用于晶體結構的測定上。X射線單晶衍射法的優勢在于能夠更加清晰和全面的測定晶體所有質點元中的空間位置，但這種方法對晶體的尺度和結構具有較高的要求。

3）X射線粉末衍射法。X射線粉末衍射法是一種對通過晶體粉末樣品分析，來對晶體結構進行測定的方法。

藥物結晶工藝水平會直接影響到晶體大小、純度，以及晶型等重要指標。這些指標也會對藥物的安全、療效及生物利用度產生重要影響。因此，要掌握藥物結晶技術及控制和測定方法。目前一些結晶研究尚處于試驗階段，但其理論分析及過程模擬為實現藥物結晶過程的優化及應用奠定了基礎。通過不斷改進工藝和方法，不斷提升產品純度、晶型純度、粒度均勻分布及堆密度等，增強藥物安全及療效。

參考文獻

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