微血管內皮功能障礙發病機制研究進展

劉佳琪 可燕

【摘要】血管內皮功能障礙是多種心血管疾病共同的病理基礎。近年來，心血管疾病的發病率急劇增加，為人類健康和未來社會的發展造成了極大的危害和損失。該文從炎癥、氧化應激、內皮生長因子、自噬等幾個方面對微血管內皮功能障礙發生的原因和機制進行探討，為今后心血管的治療及改善微血管內皮功能提供了新的思路，并簡要概括了針對內皮功能障礙具有保護作用的天然植物提取物的進展。

【關鍵詞】內皮功能障礙;心血管;天然植物;微血管

心腦血管疾病（CVD）是一種嚴重威脅人類健康，特別是50歲以上中老年人健康的常見病，具有高患病率、高致殘率和高死亡率的特點。而在心血管疾病的發生過程中，內皮功能障礙起著關鍵作用。內皮細胞是心血管系統重要的組成部分，附著于機體血管內壁上的一層機體內血管官腔表面的扁平鱗狀細胞。內皮細胞的損傷及功能的紊亂與高血壓、糖尿病、冠心病、慢性腎功能衰竭等多種疾病密切相關，內皮功能障礙引起心血管疾病的第一步。因此，找到有效的方法治療心血管疾病并及時預防心血管疾病引起的損傷機體內靶器官等多種并發癥的治療，研究內皮功能障礙這一病理生理機制具有重要研究意義和發展前景。

1內皮功能障礙

微血管內皮細胞形成血管的內壁，具有吞噬異物、細菌、壞死和衰老組織的作用，血管內皮功能和形態的完整性在維持血管穩定具有重要作用。內皮細胞被稱為血管的看護者，它可以產生多種血管活性物質。內皮源性收縮因子（EDCFs）和內皮源性舒張因子（EDRFS），共同維持血管的舒縮平衡。微血管內皮功能障礙是心血管疾病的開始過程和病理基礎。血管內皮功能障礙是以血管松弛度減少為特征，該過程發生在血管結構改變之前，是心血管疾病的一種預測指標。內皮功能障礙可由多種有害因素引起，如腎素-血管緊張素系統活性增強、缺血再灌注或缺氧/復氧損傷、胰島素抵抗、循環脂肪酸水平升高、炎癥/免疫反應、氧化應激、內質網應激等，這些因素最終都可導致血管內皮功能障礙，進一步引起心血管疾病的發生。

2微血管內皮功能障礙的發病機制

2.1炎癥、氧化應激作用

活性氧（ROS）是有氧呼吸和細胞中多種代謝過程的副產物。ROS的大量產生以及促纖維化因子，細胞因子受體和細胞外基質達大量表達均可誘導炎癥的產生，導致NO損失，引起血管收縮和內皮功能障礙。炎癥細胞通過產生促炎細胞因子，如IL-1，IL-6，TNF-α等，在促炎介質的參與下，細胞內多種喜好通路被激活，誘導細胞通透性增強，可引起內皮細胞大量產生表面粘附因子，同時導致內皮通透性增高，從而對內皮細胞功能造成嚴重損傷并導致細胞凋亡，同時影響了血液內物質通過內皮細胞與外界的傳導與交換。研究表明，NO作為重要的抗炎因子，可通過抑制NF-kB活性起到抑制細胞黏附分子和巨噬細胞集落刺激因子表達的作用，因此，氧化應激的主要靶點是轉錄因子NF-κB，并通過NF-κB調控炎癥、細胞增殖等過程相關的多種基因的表達，NF-κB與微血管內皮損傷的發生、發展密切相關，是多種信號轉導通路的匯合點。生理狀態下，血管內NO不僅會引起血管舒張，還可以保護血管壁對抗心血管疾病的發生。ROS的產生和細胞內抗氧化作用的失衡可以導致ROS的積累進而引起氧化應激。02-是在生物體內廣泛存在的一類自由基，可以引起脂質的過氧化，從而導致細胞膜結構的改變，嚴重損害細胞功能。NO活性和氧化應激是檢測內皮功能的重要指標，可以分別通過選擇性NOS抑制劑L-NAME和ROS清除劑抗壞血酸來檢測。

2.2血管內皮生長因子（VEGF）的作用

VEGF是一種特異性很高的促血管內皮細胞生長因子，具有促進血管通透性，細胞外基質變性，血管內皮細胞遷移、增殖和血管形成的作用，是一種血管疾病發展過程的標志物。它在微血管中與內皮細胞關系密切，是生理病理學中重要的調節者，可引起血管通透性增強。研究表明，腎小球毛細血管和管周毛細血管減輕VEGF的表達，減少內皮細胞的存活和修復，進一步說明內皮細胞的損傷部分由于VEGF的減少。研究發現，NO的缺少可能加速微血管內皮的損傷通過阻斷VEGF，因此NO是VEGF依賴性內皮細胞增殖所必需物質。VEGF在體內刺激內皮細胞增殖和遷移，通過多種通路發揮抗凋亡作用。

2.3自噬作用

過度自噬會消除必要的細胞成分，進而可能導致高血壓等相關的心血管疾病。過度自噬是高血壓性SHR的微血管內皮功能障礙的機制之一，可能通過Akt/MTOR信號通路介導。自噬對多種細胞功能產生影響，P13K/Akt/MTOR信號通路與自噬作用緊密相關。高血壓前期引起氧化應激過程中，外周血管內皮會過度自噬，進而引起微血管內皮功能障礙。因此，自噬僅發生在腸系膜微血管中，而不在胸主動脈中發揮作用。研究發現，四羥基二苯乙烯葡萄糖苷（TSG）治療可顯著改善微血管內皮功能障礙，部分是通過激活Akt/MTOR信號通路。

3天然植物提取物與內皮功能障礙

目前，改善內皮功能障礙的研究主要集中在心血管的治療和預防方面。改善內皮功能障礙的國內研究仍較多圍繞傳統中藥，天然產物融合了中國文化的點滴，具有豐富的用藥經驗，并且傳統中藥具有來源廣泛、副作用低等優勢，因此，選擇天然產物來源的天然藥物治療和預防由內皮功能障礙引起的心血管疾病具有更大優勢和發展空間。目前，對于天然產物的提取物或復方制劑對于改善內皮功能障礙具有重要意義。例如中藥提取物：淫羊藿苷、厚樸酚、紅景天根提物、人參皂苷等。

4結語

在微血管內皮功能障礙發生的過程中，以上多種調節機制相輔相成，共同發揮作用，從而引起血管及微血管內皮功能障礙的程度加深。深度了解這些引起血管和微血管內皮功能障礙發生的相關機制，可以使我們更好的從根源上控制血管內皮功能障礙的發生，從而可以更好的篩選出有效的藥物對內皮功能障礙進行治療。