西酞普蘭治療腦卒中后抑郁有效性的Meta分析

卞鑫 盧麗波 嵇承棟 付強強 劉宇

(1上海市楊浦區控江醫院神經內科，上海 200093；2上海市楊浦區中心醫院科教科；3上海市楊浦區延吉社區服務中心)

腦卒中后抑郁(PSD)是腦卒中后常見并發癥，多數研究認為其發病率達30%～50%，近年也有報道發病率在25%～70%〔1～4〕。PSD主要表現為不同程度的情緒悲觀、低落、不穩定，嚴重者有自殺傾向，為個人、家庭及社會帶來負面影響〔5，6〕。西酞普蘭是現今使用較廣的一線抗抑郁藥物之一，屬于選擇性5-羥色胺(HT)再攝取抑制劑(SSRIs)，被廣泛應用于抑郁癥的治療〔7，8〕。但西酞普蘭應用于PSD的效果評價并不多見，本文通過文獻檢索最終納入7篇相關文獻，通過主要結局指標——漢密爾頓抑郁量表(HAMD)，次要結局指標——美國國立衛生院腦卒中量表(NIHSS)、Barthel指數(BI)在多個時間點獲取的評分值系統評價了西酞普蘭對PSD患者抑郁及神經功能恢復的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入公開發表的西酞普蘭對PSD的治療效果及安全性的臨床對照研究。

1.2 檢索策略 計算機檢索Pubmed、Cochrane(Library and Central)、Embase、Ovid、中國生物醫學文獻數據庫(Sinomed)、萬方、維普、知網(CNKI)數據庫，根據摘要篩選并檢索全文。并搜索相關制藥業報告、未發表的學術論文、會議論文及專著中的相關章節。未能直接從全文數據庫中獲取的，與作者和生產廠家聯系索取全文和未發表的文獻，對已獲全文的追查相關參考文獻。檢索詞包括“卒中后抑郁、中風后抑郁、梗死后抑郁、西酞普蘭、隨機對照試驗、SSRI、post-stroke depression、PSD、Citalopram、randomized controlled trial”，語種為英語和中文。檢索起止時間為從數據庫建庫到2017年8月31日。

1.3 文獻選擇標準 納入標準：原始文獻為已公開發表的文獻，統計方法恰當，數據完整可靠，評價指標明確，原始文獻涉及西酞普蘭用于PSD患者，試驗組為在常規治療基礎上配合西酞普蘭進行抗抑郁治療，對照組僅給予常規治療或安慰劑治療，評價指標為：①主要結局指標為HAMD評分；②次要結局指標為BI。排除標準：①除人以外的其他動物的研究；②實驗室研究；③個案報道；④綜述；⑤無法獲取有用數據或數據無法利用的文獻；⑥重復發表或Meta分析等。

1.4 資料提取和文獻質量評價 根據上述文獻納入和排除標準，由2名研究者獨立篩選文獻、提取數據、評價納入文獻的質量而后交叉核對，并對有異議部分進行討論或由第3位研究者確定。參照Cochrane系統評價員手冊質量評價標準，對隨機分配方法、分配隱藏、盲法、數據缺失、選擇性報告結果及其他偏倚進行方法學質量評價。

1.5 統計學分析 采用Cochrane 協作網提供的RevMan5.3軟件進行Meta分析，計量資料采用均數差(MD)及其95%CI表示，分類變量資料采用比值比(OR)及其95%CI表示。對各研究進行異質性檢驗，如不存在異質性或異質性較小(I2<50%，P>0.1)，采用固定效應模型計算合并效應量；反之，若異質性較大(I2>50%，P<0.1)，分析異質性產生的來源和原因，如僅有統計學異質性時，采用隨機效應模型合并效應量，否則僅行描述性分析。

2 結 果

2.1 納入文獻的基本特征 經篩選最終納入文獻7篇，篩選流程見圖1，納入文獻基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程

表1 納入研究的基本特征

①治療后4 w HAMD；②治療后12 w HAMD；③治療后8 w NIHSS；④治療后4 w BI；⑤治療后8 w BI

2.2 納入文獻質量評價 對于7篇納入文獻的隨機分配方法、分配隱藏、盲法、數據缺失及選擇性報告結果及其他偏倚進行了質量評價，見表2。

2.3 HAMD的Meta分析 5個研究〔9～12，14〕分別報告了西酞普蘭對PSD進行治療前及治療4 w、12 w后的HAMD評分(圖2～4)。治療前，5個研究的異質性均無統計學意義(P=0.90，I2=0)，治療組和對照組比較HAMD評分無統計學意義(MD=0.20，95%CI：-0.33～0.81，P=0.46)；治療后4 w，根據劑量不同，10 mg/d亞組的治療組和對照組HAMD無統計學差異(MD=0.03，95%CI：-1.76～1.82，P=0.97)，但20 mg/d亞組的2個研究〔11，12〕顯示有統計學意義(MD=-5.39，95%CI：-6.17～4.61，P<0.000 01)，兩大亞組異質性無統計學意義(10 mg/d：P=0.22，I2=33%；20 mg/d：P=0.95，I2=0)；3個研究〔10，12，14〕顯示在西酞普蘭或安慰劑治療12 w后HAMD有統計學意義(MD=-6.57，95%CI：-7.39～-5.74，P<0.000 01)。提示在基線相近的情況下使用西酞普蘭對腦PSD患者HAMD評分有明顯降低效果。

表2 納入研究的方法學質量評價

圖2 PSD患者服用西酞普蘭或安慰劑前 HAMD的 Meta 分析

圖3 PSD患者服用西酞普蘭4 w后 HAMD的 Meta 分析

圖4 PSD患者服用西酞普蘭12 w后 HAMD的 Meta 分析

2.4 NIHSS的Meta分析 2個研究〔14，15〕分別報告了西酞普蘭對PSD患者治療前及治療8 w后的NIHSS評分(圖5，6)。治療前，2個研究的異質性無統計學意義(P=0.44，I2=0)，NIHSS評分的總體效應也無統計學意義(MD=0.08，95%CI：-0.93～1.08，P=0.88)；治療8 w后2個研究的異質性仍無統計學意義(P=0.21，I2=36%)，而NIHSS評分顯示有統計學意義(MD=-5.07，95%CI：-5.99～-4.15，P<0.000 01)。提示在基線相近的情況下西酞普蘭治療8 w對PSD患者NIHSS評分有明顯降低效果。

2.5 BI的Meta分析 4個研究〔9，11，14，15〕分別報告了西酞普蘭對PSD患者治療前及治療4 w、8 w后的BI評分(圖7～9)。治療前，4個研究的異質性無統計學意義(P=0.93，I2=0)，BI評分的總體效應無統計學意義(MD=0.14，95%CI：-1.61～1.89，P=0.93)；治療4 w后2個研究〔9，11〕中治療組和對照組的異質性仍無統計學意義(P=0.74，I2=0<50%)，而BI評分顯示有統計學意義(P<0.000 01)，總體效應明顯升高(MD=10.88，95%CI：7.39～14.37，P<0.000 01)；另2個研究〔14，15〕在治療8 w后異質性也無統計學意義(P=0.69，I2=0<50%)，而BI評分顯示有統計學意義(P<0.000 01)，總體效應明顯升高(MD=21.19，95%CI：18.83～23.56，P<0.000 01)。提示在基線相近的情況下西酞普蘭治療8 w對PSD患者BI評分有明顯升高效果。

圖5 PSD患者服用西酞普蘭前NIHSS的 Meta 分析

圖6 PSD患者服用西酞普蘭8 w后NIHSS的 Meta 分析

圖7 PSD患者服用西酞普蘭前BI的 Meta 分析

圖8 PSD患者服用西酞普蘭或安慰劑4 w后BI的 Meta 分析

圖9 PSD患者服用西酞普蘭8 w后BI的 Meta 分析

3 討 論

目前，抑郁癥的全球發病率正持續升高，其典型癥狀是持續2 w以上以情緒低落、興趣減退、思維遲鈍為主，常伴失眠、食欲下降、注意力不集中、記憶力差和對生活失去興趣甚至有自殺意念及行為等。PSD屬于繼發性抑郁癥，PSD會加重日常生活能力下降及殘疾程度，PSD還可能加重腦卒中患者認知功能的損害，提高自殺觀念及長短期的致死率。其可能的機制與遺傳、腦內生物學機制、社會心理學、年齡性別等綜合性因素有關。

持續性的情緒低落會引起機體的應激反應，從而誘發中腦及腦干的相關神經化學遞質及受體的參與，包括去甲腎上腺素能和5-HT等遞質的失衡等，這種長期的化學失衡可導致精神上的焦慮、憤怒、恐懼等癥狀。5-HT及其受體被認為參與了抑郁癥的發生發展，有研究表明抑郁癥患者體內5-HT水平非常低，使用重攝取抑制劑可以封閉神經末梢對5-HT的重攝取和再利用，使突觸間隙中的5-HT水平升高，從而改善抑郁癥狀〔16〕。西酞普蘭是當今一線的抗抑郁藥物之一，已被廣泛應用于抑郁癥的治療。由于PSD患者除要用抗抑郁癥藥物外，尚要服用針對腦梗死二級預防及對癥治療藥物，因此對藥物之間的不良反應臨床醫師尤為關注，西酞普蘭有高度選擇性，作用于突觸前模5-HT神經末梢從而特異性抑制5-HT再攝取，而對其他中樞神經遞質親和力極低，并對細胞色素P450酶抑制低，因此理論上與其他藥物發生相互作用的可能性很小，且中樞系統副作用小，非常適合PSD患者。已有一些研究認為西酞普蘭可以應用于預防PSD患者〔17～19〕，但由于針對PSD人群的大樣本隨機對照實驗開展得較少，故仍無法形成指導臨床的有利證據〔20〕。

本文表明西酞普蘭對于PSD患者的抑郁癥狀有明顯改善作用，且提示治療效果可能呈劑量相關性。西酞普蘭除對于PSD患者有明顯的抗抑郁效果外，對神經功能的恢復和生活能力的提高都有良好的促進作用〔21〕。本研究存在的不足在于部分文獻的質量評價不清楚，如隨機序列的產生及分配隱藏方法，存在中等風險偏倚，1篇文獻〔11〕存在數據缺失的情況，但做出了原因解釋，以上偏倚對納入文獻的分析可能產生一定影響。因此，其確切療效有待于更大規模的前瞻性、隨機、雙盲對照實驗研究。