枸櫞酸咖啡因不同用藥時機對極低出生體重呼吸暫停患兒吸氧時間、預后的影響

張紅亮，丁學星，曹貴生

（河南省安陽市人民醫院 兒科，河南 安陽 455000）

極低出生體重兒通常由于在母體內發育時間短，機體臟器功能發育不完善，因此容易出現多種危重疾病，其中呼吸暫停是較為常見的癥狀，若未及時予以有效處理，則可能造成患兒腦組織缺氧性損傷[1]。呼吸暫停反復發作可能引發心肺功能異常、呼吸衰竭甚至猝死，嚴重威脅新生兒的生命健康[2]。咖啡因是防治極低出生體重兒的常用藥物，但目前對于其應用時機尚未達成共識。本研究以本院應用枸櫞酸咖啡因的極低出生體重兒為研究對象，以日齡3 d為節點，對比不同時機應用枸櫞酸咖啡因對治療情況與治療結局的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對象 回顧性分析本院2016年10月至2018年10月94例極低出生體重兒的病例資料，根據枸櫞酸咖啡因的給藥時間分為早期給藥組（出生3 d內給藥）、晚期給藥組（出生3～10 d內給藥），分別42例、52例。兩組患兒一般臨床資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.1.2 納入標準 ①出生后24 h內入院；②出生體重小于1 500 g；③臨床資料完整。

1.1.3 排除標準 ①合并顱內出血、心臟疾病及肺部感染等；②嚴重的先天畸形。

1.2 治療方法

兩組患兒均予以枸櫞酸咖啡因（生產企業：凱西制藥公司；規格：20 mg；批準文號：H20130109）治療，首次負荷劑量20 mg/kg，30 min內靜脈泵入，24 h后維持劑量10 mg/kg，每24 h 10 min內靜脈泵入。應用枸櫞酸咖啡因時日齡小于3 d者納入早期給藥組，日齡3～10 d者納入晚期給藥組。給藥時間持續至呼吸暫停綜合征消失后7 d，或至糾正胎齡34周。

1.3 新生兒神經行為評分

采用新生兒20項行為神經評分法（neonatal behavioral neurological assessment, NBNA）評估兩組患兒神經功能。NBNA包含行為能力、主動肌張力、被動肌張力、原始反射及一般估價共5個部分，20項內容，每項評分為0分、1分或2分，總分為 40 分[3]。

1.4 觀察指標

比較兩組患兒治療情況（咖啡因開始應用時間、咖啡因用藥療程、吸氧時間及機械通氣時間），治療后NBNA評分以及支氣管肺發育不良、重度腦室內出血、腦室周圍白質軟化、壞死性小腸結腸炎及動脈導管未閉的發生率。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0專業統計學軟件分析數據，計數資料以百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒治療情況比較

早期給藥組患兒咖啡因開始給藥時間、吸氧時間及機械通氣時間均明顯小于晚期給藥組（均P＜0.05），兩組患兒咖啡因用藥療程差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

2.2 兩組患兒治療結果比較

早期給藥組患兒支氣管發育不良、需治療的動脈導管未閉發生率均低于晚期給藥組（均P＜0.05），兩組NBNA評分、重度腦室內出血、腦室周圍白質軟化及壞死性小腸結腸炎發生率差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表3。

表2 兩組患兒治療情況比較 （±s，d）

表2 兩組患兒治療情況比較 （±s，d）

組別 例數 咖啡因開始應用時間 咖啡因用藥療程 吸氧時間 機械通氣時間早期給藥組 42 1.87±0.39 27.65±7.22 11.28±8.77 2.27±1.52晚期給藥組 52 5.23±2.64 25.67±7.53 18.79±9.21 5.44±2.96 t值 8.168 1.291 4.015 6.298 P值 0.000 0.200 0.000 0.000

表3 兩組患兒治療結果比較 例（%）

3 討論

極低出生體重兒出現呼吸暫停的風險較高，且早產兒出生體重越輕，出現呼吸暫停的風險越高，若不予以及時有效的治療，則可能導致新生兒腦組織缺氧，影響其腦神經發育[4]。咖啡因具有療效好、安全性高以及治療指征廣泛等優勢，是防治極低出生體重兒呼吸暫停的首選藥物。

枸櫞酸咖啡因是一種黃嘌呤類藥物，具有中樞神經系統興奮作用，可阻斷腺苷受體，刺激呼吸中樞，并增強呼吸肌功能，減少呼吸暫停的發生，同時該藥物易于通過血腦屏障，脂溶性高，且半衰期長，因此具有較高的生物利用率[5]。枸櫞酸咖啡因用于早產兒呼吸暫停的治療已在指南中被推薦，指出極低出生體重兒出生10 d內應用枸櫞酸咖啡因有效，但并未涉及到該藥物應用具體時機的問題[6]。曾有相關研究顯示，枸櫞酸咖啡因的早期應用（出生3 d以內）與晚期應用（出生3 d以上，10 d以內）相比，患兒支氣管肺發育不良發生率更低[7]。另有研究將出生24 h作為節點，評估出生后24 h內應用枸櫞酸咖啡因的效果，但這對于多數醫療中心而言較難實現[8]。基于此，本研究以日齡3 d作為分界點，對比枸櫞酸咖啡因不同用藥時機對患兒治療情況以及治療結局的影響。

本研究結果顯示，早期給藥組患兒咖啡因開始給藥時間、吸氧時間、機械通氣時間均明顯小于晚期給藥組，兩組患兒咖啡因用藥療程差異無統計學意義（P＞0.05）；早期給藥組患兒支氣管發育不良、需治療的動脈導管未閉發生率均低于晚期給藥組，且兩組NBNA評分、重度腦室內出血、腦室周圍白質軟化、壞死性小腸結腸炎發生率差異均無統計學意義。兩組患兒治療結局中，早期治療組支氣管肺發育不良發生率更低，可能與吸氧時間以及機械通氣時間縮短有關。枸櫞酸咖啡因可提高二氧化碳的敏感度、膈肌收縮力以及機體代謝率，因此具有利尿、緩解呼吸肌疲勞，改善肺順應性的作用[9]；另有研究顯示，咖啡因的免疫調節以及抗感染功能也在其中發揮重要作用[10]。由于患兒出生早期機體對急性肺損傷反應較為強烈，因此高氧以及呼吸肌誘導產生的肺損傷可能引發一系列炎性反應，其中的詳細機制尚不明確，但早期應用枸櫞酸咖啡因可改善患兒的肺部預后這一結論是明確的[11]。另外，枸櫞酸咖啡因可改善心臟功能，因其具有利尿的作用，可調節患兒液體平衡狀態，對參與導管收縮的信號通路產生影響[12]，因而早期應用枸櫞酸咖啡因可降低動脈導管未閉的發生率。

綜上所述，出生3 d內應用枸櫞酸咖啡因對極低體重兒預后改善效果更佳，建議臨床醫師加強早期應用枸櫞酸咖啡因這一理念，以改善患兒近遠期預后。