低分子肝素聯(lián)合地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床研究

何惠嫻，劉惠芬，吳秋華

（廣東省惠州中心人民醫(yī)院 婦科，廣東 惠州 516000）

臨床上對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的定義為：發(fā)生于妊娠28周前的流產(chǎn)，且流產(chǎn)發(fā)生次數(shù)≥2次；據(jù)文獻(xiàn)資料顯示：血栓、生殖道感染、宮頸機(jī)能不全、染色體異常以及凝血系統(tǒng)障礙是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生的主要原因[1-2]；口服孕酮類(lèi)藥物及注射抗凝血和溶血栓藥物是目前治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的常用手段；地屈孕酮為天然孕激素衍生物，以其功能接近天然孕酮、生物利用度高及安全性好的特性成為提高孕酮含量的首選藥物[3-4]，低分子肝素則是臨床上使用率廣泛的溶血栓、抗凝血藥物，一方面可改善患者子宮血栓狀態(tài)，另一方面還可有效預(yù)防流產(chǎn)的發(fā)生[5-6]；研究采用分組比較的形式，對(duì)地屈孕酮與低分子肝素聯(lián)用方法治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的效果進(jìn)行歸納與總結(jié)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象

對(duì)2016年11月至2017年12月于本科接受治療的63例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者展開(kāi)研究；納入對(duì)象均符合《實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合婦產(chǎn)科學(xué)》[7]制訂的關(guān)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)且雌激素、甲狀腺功能、黃體功能及排卵情況均正常；排除子宮器質(zhì)性病變、凝血功能異常及配偶雙方染色體核型異常者；根據(jù)治療方法將研究對(duì)象分為實(shí)驗(yàn)組（n=34），年齡21～30 歲，平均（25.7±3.9）歲；孕次 1～3 次，平均（1.8±0.4）次；對(duì)照組（n=29），年齡22～30歲，平均（26.3±4.1）歲；孕次1～4 次，平均（1.9±0.7） 次。兩組對(duì)象均自愿接受調(diào)查，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯示兩組基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），符合分組研究的要求。

1.2 方法

實(shí)驗(yàn)組患者采用低分子肝素與地屈孕酮聯(lián)合治療，方法：選取低分子肝素（深圳塞爾保爾生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：20150821）0.4～0.8 mg/d皮下注射，另選取口服用地屈孕酮片（荷蘭Abbott Biologicals B.V.生產(chǎn)，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20170221，規(guī)格10 mg/片），4片/次，每8 h口服一次；對(duì)照組患者單獨(dú)口服地屈孕酮片治療，治療方法與實(shí)驗(yàn)組一致。兩組患者均持續(xù)治療45 d。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

隨訪記錄兩組患者治療后的妊娠成功率、妊娠結(jié)局（早產(chǎn)、流產(chǎn)、足月生產(chǎn)）；記錄并比較兩組患者治療前、后的凝血功能指標(biāo)，包括：血小板計(jì)數(shù)、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time, APTT）和纖維蛋白原。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

研究以SPSS 19.0軟件作數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與比較。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，樣本數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，樣本數(shù)據(jù)采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組妊娠成功率比較

隨訪顯示：兩組經(jīng)45 d治療，實(shí)驗(yàn)組妊娠成功率高于對(duì)照組，兩數(shù)據(jù)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 45 d治療后妊娠成功率對(duì)比 例

2.2 兩組妊娠結(jié)局比較

隨訪資料整理：實(shí)驗(yàn)組足月生產(chǎn)率高于對(duì)照組，早產(chǎn)及流產(chǎn)率均低于對(duì)照組，各數(shù)據(jù)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組妊娠結(jié)局對(duì)比 例（%）

2.3 兩組治療前、后凝血功能指標(biāo)比較

統(tǒng)計(jì)顯示：兩組治療前凝血功能3項(xiàng)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后實(shí)驗(yàn)組3項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組凝血功能指標(biāo)對(duì)比 （±s）

表3 兩組凝血功能指標(biāo)對(duì)比 （±s）

組別 例數(shù) 血小板計(jì)數(shù)/(×109/L) APTT/s 纖維蛋白原/(g/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后實(shí)驗(yàn)組 34 213.5±17.7 179.5±11.2 27.7±8.6 3.8±0.9 28.1±8.0 33.1±6.9對(duì)照組 29 214.1±18.3 192.7±12.5 28.0±9.1 4.4±1.3 27.8±8.4 28.8±7.8 t值 0.1320 4.4200 0.1343 2.1543 0.1449 2.3217 P值 0.895 0.000 0.894 0.035 0.885 0.024

3 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是妊娠期婦女較為常見(jiàn)的一類(lèi)疾病，發(fā)病率約在0.5%～2.0%左右，且隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的復(fù)發(fā)率也會(huì)相應(yīng)提升；隨著臨床研究的深入，妊娠期婦女內(nèi)源性孕酮分泌不足被認(rèn)為是引發(fā)流產(chǎn)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。研究所使用的地屈孕酮為植物萃取物，具有較高的選擇性，可與孕酮受體結(jié)合，在最大程度發(fā)揮孕激素效果的同時(shí)，不會(huì)產(chǎn)生其他激素效果，通過(guò)誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞達(dá)到生成孕酮的作用，并最終降低縮宮素受體濃度，提高胚胎著床率[8]；現(xiàn)代藥理研究顯示：地屈孕酮可起到擴(kuò)張微血管、提升子宮血流量的作用，且地屈孕酮具備良好的安全性，合理應(yīng)用可降低前列腺素的合成，通過(guò)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞花生四烯酸釋放的抑制作用，達(dá)到降低細(xì)胞毒性的效果[9]。對(duì)照組患者單獨(dú)使用地屈孕酮后妊娠成功率為51.72%，結(jié)果提示該藥物具有一定的臨床價(jià)值，但單獨(dú)應(yīng)用效果還有上升空間。臨床研究顯示：約30%的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者是由胚胎微血栓及子宮供血不足誘發(fā)疾病，因而調(diào)整孕婦血凝狀態(tài)，預(yù)防血栓形成對(duì)于疾病治療同樣具有重要的臨床意義；低分子肝素是臨床上常用的溶血栓、抗凝血藥物，藥物機(jī)制與普通肝素相近，并能通過(guò)抗氧化效果調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡[10]；研究結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組患者的妊娠成功率及妊娠結(jié)局各指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，且該組患者治療后的凝血功能各指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，各數(shù)據(jù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示地屈孕酮聯(lián)合低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，可發(fā)揮藥物協(xié)同作用進(jìn)而將治療效果最大化。

研究顯示：低分子肝素應(yīng)用于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療中，可起到預(yù)防子宮血栓狀態(tài)，建立子宮胚胎循環(huán)的效果，在發(fā)揮抗血栓效果的同時(shí)，還能有效降低出血等不良情況的發(fā)生，相對(duì)于其他抗血栓藥物而言，低分子肝素導(dǎo)致血小板減少的概率較低，穩(wěn)定性更好[11-12]。本次研究未對(duì)低分子肝素單獨(dú)應(yīng)用的效果進(jìn)行深入探討，考慮兩種低分子肝素與地屈孕酮聯(lián)合應(yīng)用效果及安全性良好，藥物協(xié)同作用可最大化，臨床建議兩種藥物聯(lián)合使用。

綜上所述，研究得出結(jié)論：低分子肝素與地屈孕酮聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)方法可行且效果顯著，值得借鑒并推廣。