納布啡與舒芬太尼聯合用于腹腔鏡膽囊切除術后鎮痛對比研究

劉亞軍 劉曉芳 馮宇峰

【摘要】 目的：觀察鹽酸納布啡聯合舒芬太尼在腹腔鏡膽囊切除術（laparoscopic cholecystectomy，LC）患者自控靜脈鎮痛（PCIA）中的效果。方法：選取2017年6月-2018年6月在本院行腹腔鏡膽囊切除術治療的102例患者，按隨機數字表法將患者分為N組、S組和NS組，每組34例。N組采用納布啡，S組采用舒芬太尼，NS組采用納布啡聯合舒芬太尼。記錄三組患者術后2、6、12、24 h的視覺模擬評分（visual analogue score，VAS）、Ramsay鎮靜評分，以及24 h內應用其他鎮痛藥的例數和不良反應發生情況。結果：術后6、12、24 h，NS組VAS評分均低于N組和S組，差異均有統計學意義（P<0.05）;而NS組的Ramsay評分均高于N組和S組，差異均有統計學意義（P<0.05）。NS組患者24 h內需要應用其他鎮痛藥的例數明顯少于N組和S組，差異均有統計學意義（P<0.05）。NS組躁動發生率明顯低于N組和S組，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：鹽酸納布啡和舒芬太尼聯合用于LC患者PCIA的鎮靜良好，躁動反應少，其他鎮痛藥的需求量更少，臨床效果更滿意。

【關鍵詞】 鹽酸納布啡; 舒芬太尼; 腹腔鏡膽囊切除術; 患者自控靜脈鎮痛; 術后鎮痛

【Abstract】 Objective：To observe the clinic effect of combination of Nalbuphine Hydrochloride and Sufentanil on patient controlled intravenous analgesia（PCIA）in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy（LC）.Method：102 patients of LC surgery in our hospital from June 2017 to June 2018 were selected and divided into group N，group S and group NS according to the random number table method，34 cases in each group.Group N was treated with Nalbuphine，group S was treated with Sufentanil，group NS was treated with Nalbuphine combined with Sufentanil.The VAS score and Ramsay score at 2，6，12 and 24 h after surgery，patients with additional use of analgesics within 24 h and adverse reactions of the medicine among the three groups were observed and recorded.Result：At 6，12 and 24 h after surgery，the VAS scores of group NS were lower than those in group N and group S，the differences were statistically significant（P<0.05）;the Ramsay scores of group NS were higher than those in group N and group S，the differences were statistically significant（P<0.05）.The number of cases requiring other analgesics within 24 h in group NS was significantly less than those in group N and?group S，the differences were statistically significant（P<0.05）.The incidence of agitation in group NS was significantly lower than those in group N and group S，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The combination of Nalbuphine Hydrochloride and Sufentanil for PCIA in patients with LC has good sedation，less restlessness，less demand for other analgesics and it has more satisfactory clinical effect.Kezilesu Kirgiz Autonomous Prefecture

【Key words】 Nalbuphine Hydrochloride; Sufentanil; Laparoscopic cholecystectomy; Patient controlled intravenous analgesia; Postoperative analgesia

First-authors address：The Peoples Hospital of Kizilsu Kirghiz Autonomous Prefecture，Artux 845350，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.11.007

自1987年法國外科醫師Mournt成功完成世界首例腹腔鏡膽囊切除術（laparoscopic cholecystectomy，LC）以來，技術愈發成熟，應用范圍廣泛，效果肯定;但存在傷口疼痛﹑腹部脹痛及CO2氣腹引起頸肩、內臟痛等癥狀[1]。因此，麻醉醫師做好患者術后鎮痛尤為重要，有利患者康復。鹽酸納布啡的鎮痛強度類似于嗎啡，可提供較好的鎮痛鎮靜效果[2]。該藥鎮痛作用時間較長，常用于術后維持鎮痛[3]。本研究分別單純應用鹽酸納布啡、舒芬太尼及兩藥聯合應用對LC患者自控靜脈鎮痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA）的效果及安全性進行了對比觀察，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月-2018年6月本院102例全麻下LC手術患者，依照美國麻醉醫師協會（American society of anesthesiologists，ASA）標準分級為Ⅰ～Ⅱ級。納入標準：均無手術禁忌證，無藥物過敏史，術前24 h未使用麻醉性鎮痛藥物，無合并嚴重肝、腎等功能障礙，無消化道疾病、神經疾病病史，無嚴重精神障礙或認知功能障礙者，無安定類、阿片類藥物成癮者。按隨機數字表法將患者分為N組、S組和NS組，每組34例。本研究經本院醫學倫理委員會的審核、批準，患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 三組患者均未用術前藥，常規禁飲禁食。患者入室后開放上肢靜脈輸液，監測患者血壓（BP）、心率（HR）、血氧飽和度（SpO2）和心電圖（ECG），常規給予面罩吸氧。麻醉誘導：靜脈注射力月西（生產廠家：江蘇恩華藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H10980025，規格：2 mL︰10 mg）0.05～0.10 mg/kg、芬太尼（生產廠家：宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H42022076，規格：2 mL︰0.1 mg）3～4 μg/kg、依托咪酯（生產廠家：江蘇恩華藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20020511，規格：10 mL︰20 mg）0.1 mg/kg及順阿曲庫銨[生產廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20090202，規格：5 mg（以順阿曲庫銨計）]0.1 mg/kg，藥物起效后氣管插管接多功能麻醉機行間歇正壓通氣（IPPV），設定麻醉機呼吸參數維持PETCO2 35～40 mm Hg。麻醉維持：給予微量泵靜脈注射丙泊酚（生產廠家：西安力邦制藥有限公司，批準文號：國藥準字H19990282，規格：20 mL︰200 mg）4～8 mg/（kg·h）、瑞芬太尼[生產廠家：宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20030197，規格：1 mg（以C20H28N2O5計）]4～8 μg/（kg·h），酌情靜脈注射順阿曲庫銨及復合吸入七氟醚維持麻醉。術畢縫合皮膚時，連接鎮痛泵施行PCIA。N組PCIA鎮痛泵藥物：鹽酸納布啡（生產廠家：宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20130127，規格：2 mL︰20 mg）2 mg/kg+昂丹司瓊（生產廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H10970064，規格：4 mL︰8 mg）8 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL;S組PCIA鎮痛泵藥物：舒芬太尼[生產廠家：宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20054171，規格：1 mL︰50 μg（以舒芬太尼計）]2.5 μg/kg+昂丹司瓊8 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL;NS組PCIA鎮痛泵藥物：納布啡1.5 mg/kg+舒芬太尼2.0 μg/kg+昂丹司瓊8 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL;全部患者PCIA每次輸注量2 mL，間隔時間是15 min。術畢將患者送恢復室監測，待患者完全蘇醒，拔除氣管導管，生命體征平穩，安全送回病房。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）采用視覺模擬評分（visual analogue score，VAS）進行疼痛評分：無痛為0分，輕度疼痛為1～3分，中度疼痛為4～6分，重度疼痛為7～9分，劇烈疼痛為10分。記錄術后2、6、12、24 h的VAS評分[4]。若>5分則靜注地佐辛5 mg或氟比洛芬酯50 mg或曲馬多20 mg等鎮痛藥緩解疼痛，記錄兩組24 h內使用鎮痛藥患者的例數。（2）采用Ramsay鎮靜評分進行鎮靜程度評分：觀察記錄患者術后從完全蘇醒到回病房期間的Ramsay評分，煩躁為1分，鎮靜滿意為2～4分，過度鎮靜為5～6分[5]。（3）觀察記錄患者是否有呼吸抑制、惡心、嘔吐、頭暈、躁動等不良反應。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用F檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組一般資料比較 N組，男18例，女16例，年齡46～69歲，平均（51.23±12.24）歲，體重45～71 kg，平均（54.10±7.67）kg;S組，男20例，女14例，年齡43～70歲，平均（52.47±14.46）歲，體重49～72 kg，平均（56.44±8.23）kg。NS組，男19例，女15例，年齡44～71歲，平均（56.31±13.18）歲，體重47～73 kg，平均（55.19±9.93）kg。三組患者的性別、年齡、體重等一般資料比較，差異均無統計學的意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 三組VAS評分和Ramsay評分比較 術后2 h，三組VAS評分和Ramsay評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;術后6、12、24 h，NS組VAS評分均低于N組和S組，Ramsay評分均高于N組和S組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 三組24 h內需要應用其他鎮痛藥的例數

比較 NS組24 h內需要應用其他鎮痛藥1例（2.9%）、N組8例（23.5%）、S組10例（29.4%），NS組患者24 h內需要應用其他鎮痛藥的例數明顯少于N組和S組，差異均有統計學意義（P<0.05）。

2.4 三組不良反應發生情況比較 三組均無呼吸抑制。NS組頭暈4例（11.8%）、惡心嘔吐5例（14.7%）;N組頭暈4例（11.8%）、惡心嘔吐4例（11.8%）;S組頭暈5例（14.7%）、惡心嘔吐5例（14.7%）;三組頭暈、惡心嘔吐發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。NS組躁動1例（2.9%），N組躁動8例（23.5%），和S組躁動9例（26.5%），NS組躁動發生率明顯低于N組和S組，差異均有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

腹腔鏡手術比傳統的開腹手術創傷小、術后恢復快，是臨床常用治療手段。疼痛是繼四大生命體征血壓、呼吸、脈搏、體溫之后的第五大生命體征，而手術患者臨床上最常見的問題就是術后疼痛[6]。腹腔鏡手術有30%～73%的患者因傷口疼痛、牽涉性疼痛和內臟痛仍會給患者帶來痛苦。有研究發現，接受LC的患者術后需進行鎮痛者高達80%以上[7]。盡管腹腔鏡手術切口小，但術后切口疼痛仍然存在，且疼痛癥狀是術后發生的一種急性傷害性反應，對患者呼吸、循環、神經、內分泌等系統產生影響，尤其是術后24 h內，影響患者術后康復、預后和生活質量[8]。

舒芬太尼為選擇性μ受體的激動劑，半衰期短、起效快，具有比芬太尼強10倍的鎮痛效果[9]，比芬太尼或嗎啡引起呼吸抑制低，血液動力學穩定，保證心肌足夠供氧，安全性較高，但該藥有呼吸抑制風險及惡心嘔吐、皮膚瘙癢等副作用，隨著劑量的增加而加重藥物的不良反應。鹽酸納布啡是一種新型的阿片受體激動拮抗藥，能進一步激動κ受體，鎮痛效果強，起效快而持久，拮抗部分μ受體，呼吸抑制的發生率低，對阿片受體δ的作用弱，無焦慮、煩躁副作用[10]。采用聯合應用不同作用機制的鎮痛藥物或不同的鎮痛方式的多模式聯合鎮痛是發展趨勢，這種多種機制產生協同鎮痛，以達到更好的鎮痛效果，使不良反應發生率降到最低[11]。本研究結果顯示：NS組VAS評分在術后6、12、24 h均低于N組和S組（P<0.05）;NS組Ramsay評分在術后6、12、24 h均高于N組和S組（P<0.05）;說明阿片類受體激動藥物聯合用于術后鎮痛，鎮靜效果更明確，鎮痛作用更強而持久[12]。另外也有研究顯示，鹽酸納布啡具有更顯著和長期的術后鎮靜作用，雖然這是其主要缺點，但對呼吸無明顯不利影響，無呼吸抑制，不會引起重大臨床問題[13-14]。

所謂術后鎮痛通常是指通過鎮痛泵持續輸注一定量的混合鎮痛藥物，使患者體內有效血藥濃度達到維持的最低鎮痛濃度，從而起到良好的鎮痛效果[15]。本研究結果顯示，NS組患者24 h內需要追加其他鎮痛藥的例數明顯少于N組和S組（P<0.05），表明雖然鹽酸納布啡可緩解軀體疼痛，而且能夠明顯改善患者內臟疼痛，但多種阿片類藥物聯合應用才能更有效地增強鎮痛作用，并減少單種阿片受體激動劑的用量及副作用[16]。全麻腹腔鏡術后惡心嘔吐發生率較高，多與患者對麻醉藥敏感性高、眩暈、疼痛、手術操作、CO2氣腹刺激有關。鹽酸納布啡對內臟平滑肌作用弱，患者腸蠕動和膽道壓力無改變，惡心嘔吐發生率低[17]。本研究結果顯示，三組患者頭暈、惡心嘔吐發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），與患者均使用了鎮吐藥、地塞米松發揮止吐作用有關，兩種藥物結合應用，能增強鎮吐作用。全身麻醉術后蘇醒期常見的不良反應是躁動，疼痛刺激及麻醉藥殘留是蘇醒期躁動的主要原因[18]。本研究結果顯示，NS組躁動發生率明顯低于N組和S組（P<0.05）;說明鹽酸納布啡具有平衡鎮痛作用，鎮痛更充分，不良反應少，對內臟痛更具有獨特療效，對δ受體活性極弱，不產生煩躁、焦慮感;而鹽酸納布啡聯合舒芬太尼用于PCIA的效能更完善，患者蘇醒期躁動發生率更低[19]。兩者聯合應用可產生協同作用，增強鎮痛效果，副作用發生少，提高患者的滿意度[20]。

綜上所述，納布啡與舒芬太尼聯合用于LC患者術后鎮痛治療，效果確切，鎮靜良好，可減少患者術后應用其他鎮痛藥的需求量。

參考文獻

[1]王翠寶，魏南服，馮宇峰.地佐辛超前鎮痛用于全麻腹腔鏡膽囊切除術患者的對比研究[J].中國醫藥指南，2015，13（18）：27-29.

[2] Akshat S，Ramachandran R，Rewari V，et al.Morphine versus Nalbuphine for Open Gynaecological Surgery：A Randomized Controlled Double Blinded Trial[J].Pain Res Treat，2014：727952.

[3] Haw A J，Meyer L C，Fuller A.Nalbuphine and butorphanol reverse opioid-induced respiratory depression but increase arousal in etorphine-immobilized goats（Capra hircus）[J].Veterinary Anaesthesia & Analgesia，2016，43（5）：539-548.

[4] M??tt? J H，Jaro K，Markus P，et al.Refined phenotyping of modic changes：imaging biomarkers of prolonged severe low back pain and disability[J].Medicine（Baltimore），2016，95（22）：e3495.

[5] Lebon J，Fournier F，Bégin F，et al.Subcutaneous fentanyl administration：a novel approach for pain management in a rural and suburban prehospital setting[J].Prehosp Emerg Care，2016，8（1）：1-9.

[6] Hines R L，Abram S E.疼痛醫學[M].王保國，譯.北京：人民衛生出版社，2008：135.

[7] Sun Q，Zhou W，Wu B，et al.Dezocine：a novel drug to prevent fentanyl-induced cough during general anesthesia induction？[J].

J Anesth，2012，26（3）：470.

[8] Buck L，Varras M N，Miskry T，et al.Intraperitoneal bupivacaine for the reduction of postoperative pain following operative laparoscopy：a pilot study and review of the literature[J].

J Obstet Gynaecol，2004，24（4）：448-451.

[9]趙紅波，殷亞楠，楊小利.舒芬太尼復合瑞芬太尼在小兒扁桃體腺樣體手術的臨床觀察[J].河南外科學雜志，2014，20（4）：52-53.

[10] Reinpold W，Schr?der M，Schr?der A，et al.Minimally invasive sublay mesh repair of incisional and primary abdominal wall hernias using the MILOS technique[J].European Surgery，2017，49（2）：59-64.

[11] Jyothi B，Shaikh S，Gowda S.A comparison of analgesic effect of different doses of intrathecal nalbuphine hydrochloride with bupivacaine and bupivacaine alone for lower abdominal and orthopedic surgeries[J].Indian Journal of Pain，2014，28（1）：18.

[12] French C A，Cong X，Chung K S.Labor epidural analgesia and breastfeeding：a systematic review[J].J Hum Lact，2016，32（3）：507-520.

[13] Jannuzzi R G.Nalbuphine for treatment of opioid-induced pruritus：a Systematic Review of Literature[J].Clin J Pain，2016，32（1）：87-93.

[14] Coetzee J F，Lechtenberg K F，Stock M L，et al.

Pharmacokinetics and effect of intravenous nalbuphine in weaned Holstein calves after surgical castration[J].Journal of Veterinary Pharmacology &Therapeutics，2014，37（2）：169-177.

[15] Carvalho B，Granot M，Sultan P，et al.A longitudinal study to evaluate pregnancy-induced endogenous analgesia and pain modulation[J].Reg Anesth Pain Med，2016，41（2）：175-180.

[16] Narver H L.Nalbuphine，a non-controlled opioid analgesic，and its potential use in research mice[J].Lab Animal，2015，44（3）：106-110.

[17] Youssef M I，Elzayyat N.Lidocaine-nalbuphine versus lidocaine-tramadol for intravenous regional anesthesia[J].Ain-Shams Journal of Anaesthesiology，2014，7（2）：198.

[18] Yan L M，Chen H，Yu R G，et al.Emergence agitation during recovery from intracranial surgery under general anaesthesia：a protocol and statistical analysis plan for a prospective multicentre cohort study[J].BMJ Open，2015，5（4）：e007542.

[19] Zeng Z，Lu J，Shu C，et al.A comparision of nalbuphine with morphine for analgesic effects and safety：meta-analysis of randomized controlled trials[J].Sci Rep，2015（5）：10927.

[20] Haw A J，Meyer L C，Fuller A.Nalbuphine and butorphanol reverse opioid-induced respiratory depression but increase arousal in etorphine-immobilized goats（Capra hircus）[J].Veterinary Anaesthesia & Analgesia，2016，43（5）：539-548.

（收稿日期：2018-10-30） （本文編輯：張爽）