應用IL-2Ra對肝移植術后糖代謝異常患者預后的影響

李珍 江強 區島良 李文霞 衛國紅

肝移植是治療肝癌、終末期肝病的重要手段，研究表明接受活體供肝移植后，10年生存率高達83%，接受死亡者供肝移植后，10年生存率為59%[1]。然而，若捐獻者患有糖尿病，則對預后影響較大，可能引起肝移植后糖代謝紊亂，增加并發癥與死亡風險。近年來，研究發現白介素2受體拮抗劑(IL-2Ra)可能會減少肝移植后新發糖尿病的發生，但具體機制尚未闡明[2]。另有研究提示加用IL-2Ra對新發糖尿病發生無明顯影響[3]。本研究旨在進一步探討IL-2Ra對肝移植術后糖代謝異常患者預后的影響，現報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取儋州市人民醫院與中山大學附屬第一醫院2015年6月～2018年6月收治的肝移植術后糖代謝異常患者80例，根據隨機數字表法分成對照組(n=40)與觀察組(n=40)。對照組男21例，女19例，年齡39～75歲，平均(56.84±13.61)歲；BMI(18～26)kg/m2，平均(22.65±2.28)kg/m2；術前肝Child-Pugh 分級：A級24例、B級11例、C級5例；高血壓史：有27例，無13例；肝炎病毒感染：乙型19例、丙型8例。觀察組男25例，女15例，年齡32～78歲，平均(54.72±14.88)歲；BMI(18～26)kg/m2，平均(22.78±2.17)kg/m2；術前肝Child-Pugh 分級：A級26例、B級8例、C級6例；高血壓史：有24例，無16例；肝炎病毒感染：乙型22例、丙型9例。研究方案獲得倫理委員會批準，兩組一般資料比較無顯著差異(P>0.05)。

二、納入與排除標準

(一)納入標準

①無肝移植術禁忌，且肝移植成功；②術后持續監測糖代謝、胰島素水平；③知情同意。

(二)排除標準

①入院前3個月內有糖皮質激素應用史；②術前已患糖尿病；③術后不接受血糖、胰島素測定。

三、治療方法

兩組為了降低急性排斥反應風險，于術后當日取1 g甲潑尼龍(天津天藥藥業，國藥準字H20020224)靜滴，根據患者具體情況逐漸減少使用劑量，術后第6d調整為每日口服20 mg強的松(浙江仙琚制藥，國藥準字H33021207)，術后3個月內根據情況撤用。對照組術后給予常規治療，術后3～5 d給予胰島素泵，使血糖水平逐漸穩定，然后按照患者具體情況給予胰島素皮下注射。觀察組術后在常規治療基礎上加用IL-2Ra，于肝復流后2 h、術后第4 d分別取20 mg巴利昔單抗(瑞士，注冊證號S20140053)+100 mL氯化鈉溶液靜滴。

四、觀察指標

(1)糖代謝、胰島素水平：分別在肝移植術后24 h、術后6個月進行測定，采集3 mL空腹靜脈血，離心25 min(3 000 r/min)，分離血清。經貝克曼庫爾特AU680全自動生化分析儀檢測空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、餐后2 h血糖(2 h PG)，經放免法測定空腹胰島素(FINS)、餐后2 h胰島素(2 h INS)，試劑盒由上海博宏生物提供。胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。(2)比較兩組肝移植術后6個月的新發糖尿病發生率。診斷標準[4]：①血糖正常，但正使用胰島素或降糖藥物；②至少有2次空腹血糖≥7.0 mmol/L。(3)記錄兩組治療期間不良反應情況。

五、統計學方法

結 果

一、兩組肝移植術后24h、6個月的糖代謝比較

在術后24 h，兩組各糖代謝水平比較無差異(P>0.05)，在術后6個月，兩組各指標較術后24h均下調，且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表1。

二、兩組肝移植術后24 h、6個月的胰島素水平比較

在術后24 h，兩組胰島素水平比較無差異(P>0.05)，在術后6個月，兩組各指標較術后24 h均下調，且觀察組FINS、HOMA-IR低于對照組(P<0.05)，見表2。

三、兩組新發糖尿病發生率比較

觀察組有5例新發糖尿病病例，占12.50%，35例糖代謝異常得以糾正，占87.50%。對照組有13例新發糖尿病病例，占32.50%，27例糖代謝異常糾正，占67.50%。觀察組新發糖尿病發生率顯著低于對照組(χ2=4.588，P=0.032)。

四、兩組不良反應發生率比較

觀察組有1例胃腸道反應病例，占2.50%，癥狀輕微，對照組無患者出現不良反應，組間不良反應率比較未見顯著差異(連續性校正χ2=0.000，P=1.000)。

討 論

本研究發現觀察組經IL-2Ra治療后，患者的糖代謝水平改善更明顯，提示IL-2Ra的應用能促進糖代謝改善。IL-2Ra可利用特異性拮抗IL-2受體的α鏈，使下游反應途徑阻斷，已有研究證實它能降低急性排斥反應風險[5]。另有研究發現IL-2Ra亞基能與IL-2相互介導，共同調節機體免疫，下調活化細胞表面受體[6]。有學者認為肝移植術后糖代謝紊亂的發生可能與急性排斥反應存在關聯，這實際上是一種應激反應，表現為血糖增高[7]。而IL-2Ra的應用能降低急性排斥反應風險，這可能是其糾正糖代謝異常的重要機制。此外，研究表明IL-2Ra的應用還能使免疫抑制劑、糖皮質激素使用劑量減少，減輕移植術后肝臟負擔，這對促進術后恢復也有重要意義[8]。

表1 兩組肝移植術后24 h、6個月的糖代謝比較(±s)

注：與術后24 h比較，*P<0.05

表2 兩組肝移植術后24 h、6個月的胰島素水平比較

注：與術后24 h比較，*P<0.05

通過觀察兩組胰島素水平，發現觀察組利用IL-2Ra治療后，術后6個月的FINS、HOMA-IR較對照組改善更明顯，提示IL-2Ra可進一步改善胰島素水平。動物實驗提示，在大鼠有糖尿病傾向的情況下，機體中IL-2可能引起多種自身免疫性病，以胰島炎常見[9]。而IL-2Ra可降低糖尿病發生風險，它對外周血Treg細胞有調節作用，從而調節機體免疫，改善胰島素水平。有研究證實IL-2Ra能使新發糖尿病發生率下調23%，且其為新發糖尿病發生的保護性因素[10]，進一步說明IL-2Ra在這類患者中的應用價值較高，為本研究開展提供了理論依據。

本研究發現觀察組新發糖尿病率低于對照組，表明IL-2Ra能通過糾正糖代謝、胰島素水平，降低新發糖尿病率。然而，本研究發現兩組術后6個月的2hINS比較無顯著差異，筆者分析原因可能在于納入病例數較少，或觀察時間過短，導致差異未能體現。此外，筆者發現80例患者經治療后，均無嚴重不良反應，僅觀察組有1例胃腸道不適，癥狀較輕，可自行消失，證實IL-2Ra安全性高。

綜上，肝移植術后采用IL-2Ra治療，能糾正術后糖代謝、胰島素水平，從而降低新發糖尿病風險，促進患者術后機體功能恢復，臨床治療安全性高。本研究局限性在于納入樣本量過少，觀察時間較短，主要因受研究時間、研究經費限制所致，未來需擴大樣本量、延長隨訪時間對此進行探討。