強直性脊柱炎與HLA-B27

王榮崧　朱樹葉

【中圖分類號】R593.23【文獻標識碼】A【文章編號】1672-3783（2019）08-03--01

強直性脊柱炎（ ankylosing spondylitis，AS） 是一種發病率較高的慢性免疫介導的炎性脊柱關節炎，它是以骶髂關節以及脊柱附屬關節等組織炎癥性病變為主的自身免疫性疾病。由于強直性脊柱炎發病時間較長、病程進展緩慢、早期無明顯的組織性病變，致使其早期診斷往往比較困難，一旦通過影像學檢查觀察到相關組織病變并確診為AS，往往是在病程的中后期，會造成患者中軸脊柱的不可逆的損傷。AS主要發病群體是青壯年，且男性多于女性，發病早期的身體不適也容易被忽視，這也致使AS成為了一種致殘率較高的疾病，因此AS的早期診斷顯得尤為重要[1]。

從1973年首次報道人類白細胞抗原-B27（ human leucocyte antigen-B27，HLA-B27） 與AS的相關性之后，HLA-B27就被作為AS發病機制研究的重要對象。HLA-B27 在強直性脊柱炎的早期診斷中也發揮著重要的作用，90% 以上的AS患者表現為 HLA-B27 陽性，而正常人群的 HLA-B27 陽性僅為 5% 左右。在臨床診斷中，HLA-B27 陽性是強直性脊柱炎患者最終確診的一個重要指標[2]。

AS的遺傳特點

AS被認為是一種遺傳性疾病，因為其發展的風險超過90%依賴于基因[3].然而，HLA-B27等位基因僅占遺傳效應的20%[4]。其他等位基因，特別是HLA-B，被認為是在疾病中發揮重要作用的，如：HLA-B * 13：02，HLA-B * 40：01，HLA-B * 47和HLA-B * 51[5]。目前有關AS的發病機制有多種研究，結果顯示AS的發病主要與遺傳、微生物感染和環境變化有關，但是確切的發病機制還在研究中，主要存在兩種重要的假說： HLA-B27 錯誤折疊假說和分子模擬假說。研究發現，多年來一直是ERAP1（蛋白質內質網氨肽酶1）與HLA-B等位基因的相互作用，導致發生AS的風險更高。該基因的主要變體（rs30187，K528R）僅與HLA-B27等位基因相互作用，而在HLA-B27陰性的患者中，ERAP1與HLA-B40等位基因相互作用[6]。但增加風險的具體機制尚不清楚，且基因的存在與疾病的影像學嚴重程度無關[7]。最近的一項研究報道，TLR7基因的較低拷貝數是男性AS易感性的標志物，但在女性中表現為保護因子[8]。Ruan等發現IL-12B（rs6871626）和IL-6R（rs4129267）的遺傳多態性與AS的風險增加無關，并且還可以作為診斷和預后的生物標志物[9]。全基因組關聯研究表明，T輔助細胞17/23（Th17 / 23）及其多重遺傳多態性不僅涉及AS，還涉及炎癥性腸病和牛皮癬等，其支持了這樣一種假設：常見的潛在致病機制和微生物似乎與疾病的發展有關[10]。

AS的骨骼受累

AS的典型特征是骨形成與骨吸收共存。與許多其他炎癥性疾病一樣，這些過程之間存在不平衡，導致AS患者出現下脛腓骨骨侵蝕[11]。IL-17是最活躍的細胞因子之一，在促進破骨細胞生成中起主要作用。其直接與通過NFκB的受體激活劑激活，但它不單獨發揮其作用而是與TNF-α聯合使用。El-Zayadi等最近報道了IL-22在炎癥依賴性環境中調節間充質細胞的功能，誘導增殖，遷移和成骨。研究顯示IL-32γ在AS患者的關節和組織中升高，并且能夠誘導成骨細胞分化和非典型的新骨形成[12]。

HLA-B27 的臨床檢測

我國每年強直性脊柱炎的發病約為0.3% ，正常人群中HLA-B27 陽性人群占5% 左右，即約6% 的HLA-B27 陽性人群會患強直性脊柱炎。在臨床診斷中，HLA-B27 檢測用于輔助診斷AS，由于AS在發病早期，無明顯的影像學變化，早期診斷困難，HLA-B27 檢測對于疑似AS患者的早期診斷尤為重要[13]。目前臨床上HLAB27檢測方法主要有微量淋巴細胞毒試驗、ELISA（ 酶聯免疫吸附試驗，enzyme-linked immunosorbnent assay） 、FCM（ 流式細胞術，flow cytometry） 和PCR（ 聚合酶鏈式反應，Polymerase Chain Reaction） 。

AS的臨床治療

AS的臨床治療方法中主要以非甾體抗炎藥、類固醇激素、緩解病情以及特異性治療等為主，雖然能夠對臨床癥狀起到緩解作用，但產生的不良反應較多，長期使用容易對肝腎造成損害。針灸治療作為我國傳統的一種中醫學基礎療法，是根據患者的發病機制選取其特定穴位給予針灸治療，取得的臨床治療效果較為確切，提高了臨床治療的療效，能夠有效改善臨床癥狀，降低復發率。自2015年以來，AS的治療管理取得了顯著進展。新的治療方法和策略包括使用腫瘤壞死因子抑制劑，白細胞介素抑制劑及Janus激酶抑制劑等。

在過去幾年進行的大量調查和研究，提高了對AS發病機制的理解。這有助于開發新的治療策略，從而改善患者的生活質量和壽命。隨著技術的發展和研究的深入，對疾病的了解也越來越多，AS的發病機制以及診斷、治療和病程監測將會取得重大進展，也將實現對疾病的更有效控制。

參考文獻

Braun J， Siepe RJ. Ankylosing spondylitis.Lancet，2007， 369： 13791390.

Cho H，Kim T，Kim T H，et al. Spinal mobility，vertebral squaring，pulmonary function，pain，fatigue，and quality of life in patients with ankylosing spondylitis.Ann Rehabil Med，2013，37 （ 5） ： 675682.

Chen B， Li J， He C， et al. ： Role of HLA-B27 in the pathogenesis of ankylosing spondylitis （Review）. Mol Med Rep. 2017;15（4）：1943–51.

Reveille JD： The genetic basis of ankylosing spondylitis. Curr Opin Rheumatol. 2006;18（4）：332–41.

Rubin LA， Amos CI， Wade JA， et al. ： Investigating the genetic basis for ankylosing spondylitis. Linkage studies with the major histocompatibility complex region. Arthritis Rheum. 1994;37（8）：1212–20.

Cortes A， Pulit SL， Leo PJ， et al. ： Major histocompatibility complex associations of ankylosing spondylitis are complex and involve further epistasis with ERAP1. Nat Commun. 2015;6： 7146.

Ozen G， Deniz R， Eren F， et al. ： Association of ERAP1， IL23R and PTGER4 Polymorphisms with Radiographic Severity of Ankylosing Spondylitis. Open Rheumatol J. 2017;11：1-9.

Wang M， Xu S， Zhang X， et al. ： Association of TLR7 gene copy number variations with ankylosing spondylitis in a Chinese population： a case control study. Clin Exp Rheumatol. 2018.

Ruan WF， Xie JT， Jin Q， et al. ： The Diagnostic and Prognostic Role of Interleukin 12B and Interleukin 6R Gene Polymorphism in Patients With Ankylosing Spondylitis. J Clin Rheumatol. 2018;24（1）：18–24.

Costello ME， Elewaut D， Kenna TJ， et al. ： Microbes， the gut and ankylosing spondylitis. Arthritis Res Ther. 2013;15（3）：214.

Rossini M， Viapiana O， Adami S， et al. ： Focal bone involvement in inflammatory arthritis： the role of IL17. Rheumatol Int. 2016;36（4）：469–82.

Lee EJ， Lee EJ， Chung YH， et al. ： High level of interleukin-32 gamma in the joint of ankylosing spondylitis is associated with osteoblast differentiation. Arthritis Res Ther. 2015;17：350.

Linden S，Valkenburg HA，Cats A. A Proposal Formodification of the New York Criteria. Arthritis Rheum，1984，27（ 4） ： 361-368.