重癥血流感染患者藥學監護

楊霞，魏春燕，徐珽

(四川大學華西醫院臨床藥學部，成都 610041)

萬古霉素(vancomycin)為糖肽類抗菌藥物，臨床用于治療革蘭陽性菌特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)導致的感染，是目前治療MRSA的首選藥物[1]。重癥監護病房(intensive care unit，ICU)患者機體狀態差，合并多種疾病，呼吸和循環系統不穩定，多器官功能不全，免疫系統受損，低蛋白血癥，血液透析治療及并用多種藥物等，由于復雜因素存在，導致萬古霉素在ICU患者的藥動學和藥效學等方面均發生較大改變[2-3]。萬古霉素治療窗較窄，容易導致腎毒性、耳毒性等不良反應。因此，對ICU使用萬古霉素的患者進行治療藥物監測(therapeutic drug monitoring，TDM)、不良反應監測等藥學服務，具有重要的臨床意義。筆者介紹臨床藥師對1例重癥血流感染患者進行的藥學服務。

1 病例資料

患者，男，20歲6個月，體質量90 kg，因“頭痛伴意識障礙5 h 余”入院。2017年8月7日15：00左右，患者突發頭痛，平躺休息10 min后意識模糊逐漸加深。呼之不應，伴噴射樣嘔吐，嘔吐物為胃內容物。患者被立即送至我院急診科，急診行CT頭部血管三維重建增強掃描提示：腦室大量積血，蛛網膜下腔少許積血？腦實質腫脹，中線結構居中，顱骨未見確切骨折。

左側側腦室后角內前份積血內見大小約2.3 cm×1.6 cm的混雜稍高密度影，計算機斷層攝影血管造影術(computed tomographic angiography，CTA)提示：雙側椎動脈迂曲，右側椎動脈較細，右側大腦前動脈中段局部管腔稍增寬，左側大腦后動脈中段以遠血管顯示不清，左側大腦中動脈遠段分支血管較對側略減少，余顱內大動脈及其分支血管未見確切狹窄或擴張。初步診斷為：左側腦出血破入腦室；左側丘腦占位：性質待排。2017年8月8日患者急診全麻下行“左側大腦后動脈血栓性動脈瘤切除術+血管成形術+腦室造瘺術+顱內血腫清除術+顱內減壓術+竇修補術+去骨瓣減壓術”，術后患者轉入我院ICU。

患者平素身體健康，無肝炎及結核病史，無吸煙飲酒史，無食物藥物過敏史。

入院體檢：體溫38 ℃，脈搏79次·min-1，呼吸率20次·min-1，血壓119/74 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。營養發育良好，皮膚及淋巴結未見異常，頭部外觀未見明顯異常，胸部未見明顯異常，腹部未見明顯異常，脊柱四肢未見明顯異常。專科體檢：患者呈昏迷狀態，雙側瞳孔等大等圓，直徑2 mm，對光反射消失。

2 結果與分析

2.1治療經過 入院第2天(2017年8月8日)患者昏睡，體溫持續升高且超過38 ℃，考慮可能是中樞性高熱引起，給予冰毯物理降溫、冬眠合劑藥物降溫后體溫仍較高。2017年8月10纖支鏡下取得痰涂片結果示：少量革蘭陰性(G-)桿菌，少量革蘭陽性(G+)鏈球菌，且纖支鏡吸出黃色膿性痰液增加，白細胞15.68×109·L-1，中性粒細胞比例90%，胸部X線檢查提示：右肺中下野炎癥。在藥敏試驗結果未明確的情況，臨床藥師與醫師共同制定初始治療方案：采用哌拉西林鈉/他唑巴坦靜脈滴注，4.5 g，q8h。

入院第7天(2017年8月13日)，患者冰毯控溫，最高體溫38.6 ℃。17：05患者心率快，血壓低，多巴胺11 μg·min-1·kg-1血壓控制在約110/46 mmHg，持續高熱，嗆咳反射明顯，氣管導管吸出大量黃色膿痰，考慮感染性休克可能性較大。當日患者白細胞數9.94×109·L-1，PCT 0.55 ng·mL-1，CRP 83.5 mg·L-1，血培養結果示：人葡萄球菌及頭狀葡萄球菌解脲亞種，對苯唑西林耐藥，對萬古霉素敏感。患者肌酐74 μmol·L-1，腎小球濾過率126.22 mL·min-1·(1.72 m2)-1。醫師決定采用靜脈滴注萬古霉素1 g，q12h，抗感染治療。

入院第11天(2017年8月18日)患者最高體溫38.2 ℃，萬古霉素谷血藥濃度3.3 μg·mL-1，8月15日肌酐68 μmol·L-1，腎小球濾過率130.69 mL·min-1·(1.72 m2)-1，根據美國感染病協會(Infectious Diseases Society of America，IDSA)萬古霉素用藥指南[4]推薦，臨床藥師建議調整萬古霉素劑量為1 g，q8h。醫師認為該劑量風險較大，還有待商榷，單獨追加一劑萬古霉素。

入院第13天(2017年8月20日)測得肌酐66 μmol·L-1，腎小球濾過率132.3 mL·min-1·(1.72 m2)-1，白細胞13.25×109·L-1，中性粒細胞百分比84%，PCT 0.21 ng·mL-1。

入院第16天(2017年8月23日)患者最高體溫39 ℃，萬古霉素谷血藥濃度4.3 μg·mL-1。臨床藥師再次建議調整萬古霉素劑量為1 g，q8h，醫師采納建議，于8月24日調整萬古霉素用藥劑量，并密切監測腎功能指標及萬古霉素血藥濃度。

入院第18天(2017年8月25日)患者最高體溫38.2 ℃，無自主睜眼及遵囑行為，采用持續冰毯及冬眠合劑降溫。白細胞計數：14.43×109·L-1，中性粒細胞數0.58×109·L-1，中性粒細胞百分率79%；PCT 0.13 ng·mL-1，CRP 111 mg·L-1，IL-6 43.23 pg·mL-1；肌酐61 μmol·L-1，eGFR 136.65 mL·min-1·(1.72 m2)-1。萬古霉素谷血藥濃度3.2 μg·mL-1。臨床藥師建議繼續觀察病情變化。

入院第21天(2017年8月28日)患者最高體溫38 ℃，PCT 0.13 ng·mL-1，CRP 71.5 mg·L-1，IL-6 18.84 pg·mL-1；白細胞10.65×109·L-1，中性粒細胞數7.67×109·L-1，中性粒細胞百分比72%；肌酐118 μmol·L-1，eGFR 76.07 mL·min-1·(1.72 m2)-1。萬古霉素谷血藥濃度25.5 μg·mL-1。經過萬古霉素劑量調整，血藥濃度升高，患者癥狀明顯改善，體溫及各炎性指標明顯下降。考慮到患者血藥濃度超過目標值，且肌酐水平明顯升高，臨床藥師與醫師商議調整萬古霉素劑量為1 g，q12h。

入院第29天(2017年9月4日)，患者最高體溫38.1 ℃，白細胞計數4.7×109·L-1，中性粒細胞百分率73.2%，PCT 0.14 ng·mL-1，CRP 23.5 mg·L-1，肌酐57 μmol·L-1，腎小球濾過率141.51 mL·min-1·(1.72 m2)-1。患者臨床癥狀明顯好轉，有自主睜眼動作，遵囑活動，停用萬古霉素。

入院第31天(2017年9月6日)，患者情況較前明顯好轉，家屬要求回當地醫院繼續治療。

3 討論

3.1初始抗感染治療 患者持續高熱，白細胞15.68×109·L-1，中性粒細胞百分比90%，胸部X線檢查提示：右肺中下野炎癥。纖支鏡吸出黃色膿性痰液增加，且痰涂片示：G-桿菌，少量G+鏈球菌，考慮醫院獲得性肺炎可能性大。《抗菌藥物臨床應用指導原則》指出：早發醫院獲得性肺炎(入院時間>2 d～<5 d)病原體多為敏感菌，預后較好，可能的病原均為主要為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌以及大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬等[5]。患者為青壯年男性，無基礎疾病史，且90 d內無抗菌藥物用藥史，可經驗性的選用β-內酰胺類抗菌藥物(頭孢曲松、哌拉西林鈉/他唑巴坦、頭孢哌酮鈉/舒巴坦)，喹諾酮類藥物(環丙沙星、莫西沙星)。

3.2抗感染治療方案的調整

3.2.1萬古霉素初始劑量確定 患者接受哌拉西林鈉他唑巴坦治療3 d，感染持續加重，且發生感染性休克。結合血培養結果及藥敏試驗，臨床藥師與醫師商議加用萬古霉素抗感染治療。

萬古霉素臨床應用中國專家共識(2011年版)指出：腎功能正常的成人，萬古霉素常規劑量為1 g，q12h[1]。抗微生物治療指南(熱病46版)[6]中指出，腎功能正常患者(肌酐清除率>90 mL·min-1，萬古霉素的用量為1 g，q12h。《萬古霉素臨床應用中國專家共識》[1]指出：對于病情嚴重患者，可考慮給予25～30 mg·kg-1負荷劑量(根據實際體質量)，使萬古霉素盡快達到有效谷濃度。臨床醫生經驗性采用1 g，q12h劑量靜脈滴注萬古霉素。

3.2.2萬古霉素血藥濃度、不良反應監護及劑量調整 早期因萬古霉素純度較低，不良反應較多，上市初期臨床常規進行TDM，但隨著萬古霉素純度提高，目前萬古霉素劑量與血藥濃度的線性關系已經明確，腎功能正常患者不需常規進行TDM，但對于特殊人群也需進行TDM監測[1，7]。美國感染病學會(IDSA)和美國衛生系統藥師協會( AmericanSocietyof Health-SystemPharmacists，ASHP)推薦常規做TDM適應證患者：①應用大劑量萬古霉素并且使用療程較長的患者；②腎功能不穩定(如明顯惡化或明顯改善)的患者；③聯合使用其他耳、腎毒性的患者；④新生兒、兒童及老人。患者腎功能正常，采用常規劑量，因此未行TDM。

患者使用萬古霉素多日，仍持續高熱且炎性指標未降低。IDSA指出[8]嚴重金黃色葡萄球菌感染治療成敗與萬古霉素血藥濃度的高低有關。從萬古霉素治療的有效性考慮，嚴重感染患者推薦萬古霉素谷血藥濃度維持在15～20 mg·L-1[1]，臨床藥師考慮患者抗感染效果不佳，可能是萬古霉素血藥濃度未達目標水平，建議醫師萬古霉素用藥前30 min抽血檢測其谷血藥濃度。萬古霉素血藥濃度結果3.2 mg·L-1，遠低于目標水平。臨床藥師建議將萬古霉素調整為1 g，q8h，醫師考慮該劑量風險較大，當日單獨追加萬古霉素1 g。患者持續高熱，炎癥指標高于正常水平，第2次檢測到萬古霉素血藥濃度仍低于5 mg·L-1。臨床藥師再次建議調整萬古霉素劑量，醫師予以采納，同時密切監測腎功能指標及萬古霉素血藥濃度。

萬古霉素常見的不良反應是腎功能損傷，其發生率1%～5%。近年來研究發現，常規用量15～20 mg·kg-1導致腎功能損傷少見，臨床每日用量超過4g會導致腎功能損傷增加[9]。萬古霉素治療窗和中毒窗較窄，通過臨床觀察和研究顯示萬古霉素血藥谷濃度升高與腎毒性發生有著明顯的相關性，萬古霉素血藥濃度≥15 mg·L-1是腎毒性發生的獨立危險因素[10-11]。然而有研究表明萬古霉素谷濃度≥15 mg·L-1和萬古霉素血藥濃度<15 mg·L-1對患者預后無影響[12-13]。萬古霉素引起的腎毒性與多種因素有關，有研究表明，萬古霉素腎毒性的發生率與聯用血管升壓藥、利尿藥、氨基苷類抗菌藥物等藥物，合并惡心腫瘤、糖尿病及患者年齡、體質量、體質狀況等相關[14-15]。近年來，越來越多的研究表明哌拉西林鈉他唑巴坦聯合萬古霉素更容易引起急性腎功能損傷。研究指出，相比于單獨使用或聯合頭孢吡肟，萬古霉素聯合哌拉西林他唑巴坦引起急性腎功能損傷的風險更大[16-18]。MCQUEEN等[19]研究指出，萬古霉素聯用哌拉西林鈉他唑巴坦較單用萬古霉素潛在的腎毒性更大，對于重癥監護室患者血藥濃度>15 mg·L-1，萬古霉素和哌拉西林鈉他唑巴坦聯合使用腎毒性增加的危險因素，不排除伴隨的腎毒性藥物的使用。調整萬古霉素劑量后患者血藥濃度超過目標血藥濃度，同時聯合哌拉西林鈉他唑巴坦、去甲腎上腺素、多巴胺等，以上因素均是導致其腎功能指標肌酐清除率顯著下降的原因。及時調整萬古霉素劑量后，血藥濃度低于目標水平，肌酐清除率也恢復正常水平，以上結果表明萬古霉素引起的腎功能損傷可能與萬古霉素血藥濃度正相關。

4 結束語

臨床藥師全程參與該患者抗感染方案的制定與藥學監護，根據臨床癥狀建議監測萬古霉素血藥濃度，并根據萬古霉素血藥濃度提醒臨床醫生調整萬古霉素劑量，同時密切檢測炎癥相關指標及腎功能指標，及時發現萬古霉素引起的腎功能損傷，提醒臨床醫生調整萬古霉素劑量。臨床藥師積極參與臨床合理用藥，并根據患者情況提供個體化的給藥方案，及時發現藥物相關不良反應，保障藥物治療的安全性和有效性。建議：(1)對于超重患者考慮給予負荷劑量，縮短萬古霉素血藥濃度達谷濃度時間。(2)對于以下幾類病患積極監測萬古霉素血藥濃度：①重癥監護室患者；②體質量異常(消瘦或肥胖)患者；③對于同時聯用哌拉西林鈉他唑巴坦、去甲腎上腺素、多巴胺、呋塞米等藥物的患者，積極監測腎功能指標，以便調整萬古霉素劑量并及時發現腎功能損傷，保證重癥患者抗感染治療方案安全有效。