抗中性粒細胞胞漿抗體陰性肉芽腫性多血管炎1例報告并文獻復習

陳虹 吳蘭雁 鄭廣寧 林梅

口腔疾病研究國家重點實驗室 國家口腔疾病臨床醫學研究中心四川大學華西口腔醫院口腔黏膜病科 成都 610041

肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）原稱韋格納肉芽腫?。╓egener’s granulomatosis，WG），是一種以壞死性肉芽腫性血管炎為主要特征的全身性疾病，為少見的自身免疫性疾病[1-2]。GPA的臨床表現復雜、多變，早期診斷困難，易被誤診或漏診，而病情進展比較迅速，如得不到及時的治療，病死率高。GPA最常累及鼻黏膜、肺及腎臟[3-4]，口腔癥狀僅出現在5%～10%患者中，其中以草莓狀牙齦為首發臨床癥狀更是罕見[5]?，F回顧性分析四川大學華西口腔醫院接診的1例以草莓狀牙齦為主訴的抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）陰性GPA病例的臨床病理特點，并復習相關文獻，加深對本病的認識。

1 臨床資料

1.1 基本情況及病史

患者，男性，50歲，藏族。2014年9月因“左上頜牙齦及右下頜牙齦紅腫14個月”就診。在四川大學華西口腔醫院就診14個月前，患者無明顯誘因出現左上頜牙齦及右下頜牙齦紅腫，隨后范圍逐漸擴大，并出現疼痛及左上牙松動；2個月前到當地醫院就診，拔除B3—6，并切取左上頜牙齦組織進行活組織檢查，顯示牙齦黏膜慢性炎癥伴糜爛。

1.2 初診情況

患者到四川大學華西口腔醫院就診時，除乙型肝炎（乙肝表面抗原、乙肝e抗體、乙肝核心抗體3項陽性，即小三陽）外，否認其余特殊病史；否認體重下降、發燒、咳嗽、呼吸困難、胸痛或任何尿路癥狀等全身癥狀。臨床檢查顯示：A2—B2頰側牙齦、前庭溝及上唇內側黏膜充血發紅、肉芽增生、腫脹，表面有不規則潰瘍，觸痛明顯；在C2—5頰側及舌側牙齦可見顆粒狀紅色增生，C45頰側及舌側牙齦間雜白色點狀顆粒狀病損（草莓狀外觀）（圖1 A、B）。A1—5松動度為Ⅰ°，B12松動度為Ⅱ°，口腔衛生狀況欠佳；右鼻根部有壓痛，右鼻前庭黏膜見糜爛，鼻根部皮膚見數個點狀糜爛面。輔助檢查顯示：A2—B2頰側牙齦的真菌涂片為陽性（+）。實驗室檢查顯示：血常規、血糖、肝腎功、感染標志物的部分結果詳見表1，ANCA檢測均為陰性。

圖 1 初診及復診時患者的口內表現Fig 1 Intraoral photograph at the initial, second consultation and followed for three years

表 1 實驗室檢查結果Tab 1 The results of laboratory test

初步處理：1）局部抗菌消炎（全口牙周沖洗，氯己定、口炎顆粒及氟康唑等藥物治療），待炎癥感染情況改善后進行活組織檢查；2）建議檢查以下項目：頜面部全景片、錐形束計算機斷層掃描（cone beam computed tomography，CBCT）、胸部CT、腹部B超；3）建議患者于耳鼻喉科、感染科就診，排查相關疾病。

1.3 復診情況

2014年10月患者攜檢查報告復診，訴口內癥狀減輕，疼痛明顯緩解。

臨床癥狀如圖1C所示，紅腫有所改善；復查口內黏膜真菌涂片均為陰性。

所攜帶的頜面部全景片及CBCT顯示：B3—7缺失，剩余牙槽嵴底平；右上頜竇密度增加，內側腔壁骨質不連續；鼻淚管內壁骨質不光滑，涎管壁帶狀密度增高；右側下頜骨骨紋理紊亂，骨髓腔變小，骨質密度增高，邊界不清楚；右側頜骨較對側膨隆，左下頜骨頰側也有類似改變。經放射科專家會診認為：右側上頜竇腔充滿軟性密度結構，內壁骨質溶解吸收，通連下鼻甲；鼻淚管內壁骨質不光滑，涎管壁帶狀密度增高，存在上頜竇炎及篩竇炎（圖2A～D）。鼻部CT顯示：右側上頜竇、篩竇炎癥、鼻部軟組織稍腫脹（圖2E～F）。胸部CT、腹部B超均未顯示明顯異常。

圖 2 病例的全景片、CBCT及鼻部CTFig 2 X-ray, CBCT and nasal CT of the patient

在四川大學華西口腔醫院頜面外科再次切取左上唇內側牙齦紅腫糜爛及增生物進行活組織檢查，結果顯示：牙齦黏膜灶性壞死、炎性肉芽組織形成及血管炎（圖3）。

圖 3 牙齦活組織檢查 蘇木精-伊紅染色Fig 3 Photomicrograph of the gingivae Hematoxylin-eosin staining

此外，免疫組織化學檢查顯示：免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G4為陰性，梅毒螺旋體（Treponema pallidum）為陰性；原位雜交實驗顯示：Epstein-Barr病毒編碼核糖核酸（Epstein-Barr virus-encoded RNA，EBER）為陰性；抗酸染色以及Warthin-Starry染色均為陰性，磷鎢酸蘇木精（phosphotungstic acid hematoxylin，PTAH）染色為陰性；結核分枝桿菌DNA/聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction，PCR）檢測未查見確切結核分枝桿菌DNA片段。

結合病理、實驗室檢查及臨床表現，診斷為局限性GPA，腎臟暫未受累。局部消炎處理，維護口腔衛生；建議患者到華西醫院耳鼻喉科病理確診鼻部病損，并到風濕免疫科進行系統治療。

患者拒絕接受鼻竇病損組織的活組織檢查，后回當地繼續治療。電話隨訪3年，患者牙齦處潰瘍消失（圖1D，圖片由患者家屬提供），自訴嗅覺喪失，余無明顯異常。

2 討論

GPA臨床較少見，發病率平均為1/30 000～1/50 000，其中97%的患者是高加索人，亞洲人發病較罕見[5-6]；該病從兒童到老年人均可發生，但中老年人多發，40～50歲是本病的好發年齡[7-8]。GPA患者臨床表現復雜，口腔黏膜表現亦多樣，常為壞死性肉芽腫性潰瘍，好發于舌、腭、咽等處黏膜；牙齦的草莓樣增生也有發生[9]；極少數患者會出現唾液腺炎[10]?？趦葔乃澜M織脫落可導致骨組織暴露，破壞牙槽骨，使牙齒松動，拔牙創不愈合等[10]。也有文獻[11]指出，該病口腔表現進程為：起初為輕度鼻塞和牙齦炎，繼而出現黏膜破潰，亦可破壞鼻中隔和硬腭，甚至穿通面部。口腔可以作為GPA的先兆表現部位，及時認清這些容易被混淆的口腔損害，有助于臨床醫生進行GPA早期診斷，從而為該病的治療與預后提供良好的基礎。

GPA早期診斷難度較大，易被誤診或漏診。目前GPA診斷仍采用1990年美國風濕病學院[12]的標準：1）鼻或口腔炎癥。痛性或無痛性口腔潰瘍，膿性或血性鼻腔分泌物。2）X線胸片異常。胸片示結節、固定浸潤病灶或空洞。3）尿沉渣異常。顯微鏡觀察顯示血尿（每高倍視野中紅細胞超過5個）或出現紅細胞管型。4）病理性肉芽腫性炎性改變。動脈壁或動脈周圍或血管（動脈或微動脈）外區有中性粒細胞浸潤。符合其中2條或2條以上時，可診斷為GPA。而本病例符合第1及第4條標準，遂可明確診斷。

ANCA作為與血管炎相關的自身抗體，其特異性與敏感性均較好，可幫助診斷GPA。其中，PR3-ANCA及c-ANCA雖然不是GPA的診斷標準，但對于該病的特異性和敏感性高達90%以上，顯著提高了GPA的診斷正確率[13]。若ANCA均為陰性，也不能完全排除GPA。當GPA處于早期階段時，ANCA可不升高。

病理表現作為GPA診斷的金標準，但是血管炎在不同器官以及疾病的不同發展階段的病理表現亦有差異，病理表現可能缺乏特異性，或出現假陰性，從而干擾臨床判斷[14]。因此，臨床實踐中可能常有早期因血清ANCA陰性及病理檢查表現不典型的GPA病例，臨床醫生需尋找各種蛛絲馬跡，綜合考慮，多科會診，盡早進行臨床診斷顯得尤為重要。

一般來說，GPA預后較差，尤其是未經治療的GPA患者，平均生存期僅5個月。在這些患者中，82%的患者1年內死亡，2年內死亡率高達90%以上，死因多為嚴重感染、呼吸衰竭或（和）腎衰竭。在以上嚴重損害出現前，明確診斷并積極治療是十分有意義的。及時用藥是治療GPA的關鍵，一旦組織壞死就不可逆。治療通?？煞譃?期，即誘導緩解期、維持緩解期和控制復發期。目前循證醫學研究證實，細胞毒性藥物（如環磷酰胺）與糖皮質激素聯合治療GPA非常有效，可明顯、快速緩解病情。此外，足夠的治療療程也是非常重要的，特別是腎臟受累及（或）嚴重呼吸系統疾病的患者，療程不應少于18個月。在以上嚴重損害出現前，明確診斷并積極治療是十分有意義的?？谇豢梢宰鳛镚PA的先兆表現部位，及時認清這些容易被混淆的口腔損害，有助于臨床醫生進行GPA早期診斷，從而為該病的治療與預后提供良好的基礎。本例GPA患者在病灶較局限時及時診斷、治療，病情相對穩定，沒有出現重要臟器功能的嚴重損害，嚴密隨訪，這些可能是患者長期隨訪3年預后仍較好的原因。