氯胺酮

辛西婭·孔斯 羅伯特·蘭格內斯

約翰·曼恩在其哥倫比亞大學的辦公室內

| 派對毒品成為救命之藥 |

喬·賴特毫不懷疑是氯胺酮（俗稱“k粉”）救了他的命。賴特今年34歲，是一名中學教師，每天都會坐在打字機前寫詩，可他多年來飽受自殺沖動的困擾。在紐約州史泰登島讀中學時，他的頭腦中就萌生了這種念頭，讀大一時變得更加強烈。“這是一種內心獨白，不斷跟自己強調人活著其實毫無意義。”他說，“那種感覺就像是你被自己的大腦伏擊了一樣。”

大學二年級之后的那個暑假，他第一次試圖自殺。當時，他吞下了整整一瓶安眠藥。這些年來，他一直在服用百憂解、左洛復、安非他酮及其他抗抑郁藥，但自殺的念頭從未完全消除。他曾用卷筆刀片割傷自己的胳膊和腿，有時還用煙頭燙自己。

2016年，賴特決定再試一次。這次他混合了幾種藥物并磨成粉末，正當他準備將這些粉末倒進水里喝下去時，他的寵物狗突然跳到了他的大腿上，讓他幡然醒悟過來。震驚之余，他決定改變這種狀態，想辦法自救，并開始搜索這方面的信息。偶然間，他發現了哥倫比亞大學一項用藥物治療嚴重抑郁和自殺傾向的研究，就是注射氯胺酮——一種有著數十年歷史的麻醉劑，同時也是一種聲名狼藉的派對毒品。

他第一次，也是唯一一次注射氯胺酮的感覺如同做夢一般：有點奇怪，而且精神愉悅。他幾乎立刻就對生活充滿了希望，變得更愿意接受治療。不出一年，他結婚了。如今他表示，負面情緒已經遠離了他而且可以控制，自殺的念頭基本上已經消失。“如果他們事先告訴我這種療法將會對我產生多大的影響，我絕對不會相信。它還沒被批準用于治療具有自殺傾向的患者，這不合常理。”賴特說。

沒有獲批的理由并不完全是醫療原因。在過去30年，制藥公司對至少10種用于治療嚴重經前綜合征（PMS）、社交焦慮障礙和多種其他疾病的抗抑郁藥進行了數百次試驗。他們幾乎從未做過的一件事就是在處于自殺邊緣的重癥患者身上測試這些藥物，其中有出于倫理道德方面的考慮：醫生不想給打算自殺的人提供安慰劑;也有出于聲譽方面的考慮：如果有患者在藥物試驗過程中自殺，會影響該藥物的銷售前景。

在自殺現象層出不窮的美國，這種風險收益計算發生了變化。從1999年到2016年，自殺率上升了30%，如今已是導致10到34歲人口死亡的第二大原因，僅次于交通事故——而全球趨勢正好相反：自殺率正在下降。財富差距日益擴大、退伍軍人遭受戰爭創傷、阿片類藥物危機以及易于獲得槍支——這些都被認為是導致美國自殺率上升的原因，而且這些問題都沒有得到突破性的緩解。

但對于治療自殺傾向的方法終于有了嚴肅的探索，其核心就是氯胺酮，而且至關重要的是，制藥行業現在看到了出路。首款基于氯胺酮的藥物來自強生公司，該藥物可能獲批成為難治型抑郁癥的治療藥物，并在兩年之內獲批用于緩解自殺念頭。在研制針對自殺傾向的速效抗抑郁藥方面，艾爾建公司也不甘落后。如此種種，構成了科研領域近年來最具希望的篇章之一。

| 藥效好到令人難以置信 |

紐約西奈山醫學院院長丹尼斯·查尼的辦公室里擺放著很多家人照片、證書以及在長期科研生涯中獲得的獎項。其中，墻上掛著的一件東西與眾不同：治療自殺傾向的氯胺酮鼻噴劑的專利證書。從某種意義上來說，這種藥物的開發過程也是查尼職業生涯的寫照。

“如果我們沒有進行更深入的研究，就會完全錯過氯胺酮的抗抑郁效果。”

20世紀90年代，查尼是一位精神病學教授，在耶魯大學指導當時的副教授約翰·克里斯塔爾，并試圖弄清楚血清素缺乏對抑郁癥的發病有何影響。在當時，研究抑郁癥都是圍繞著血清素進行的。1987年獲批的百憂解是第一種選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI），它開創了一個被業內人士稱為“跟風藥物”研發的時代，這種研究旨在改良現有藥物，而非開發新藥。在這個狹窄的領域里，制藥公司接二連三地推出重磅產品。

查尼在西奈山醫學院的辦公室內

查尼是一位抑郁癥專家，克里斯塔爾對研究精神分裂癥感興趣。好奇心把他們引向了同一個目標：谷氨酸系統。該系統是一種興奮性神經遞質，可以幫助腦細胞進行交流。它被認為對學習和記憶的形成至關重要，克里斯塔爾則稱其為“高階大腦主要的信息高速公路”。他和查尼已在利用氯胺酮暫時制造出類似精神分裂的癥狀，以便更好地理解谷氨酸在該癥狀當中扮演的角色。20世紀90年代中期，二人決定在9位患者（最終有兩人退出）身上進行一次單劑量氯胺酮試驗，從而觀察抑郁癥患者對這種藥物會產生何種反應，試驗地點選定在康涅狄格州西黑文市的耶魯大學附屬機構——康涅狄格州老兵醫院。

氯胺酮在麻醉學領域之外的名氣——如果有的話，真可謂臭名昭著。街頭吸毒者有時吸食的劑量足以讓他們陷入所謂的“K洞”，在這種狀態下，他們無法與外界互動。一天當中，這種純粹是為了自嗨而服用的劑量或許百倍于查尼和克里斯塔爾打算給患者使用的劑量。盡管如此，他們還是決定對患者進行72小時監測，遠超氯胺酮會對行為產生明顯影響的兩小時時長，這么做只是為了不錯過任何可能出現的消極作用。

施藥4小時后，研究人員對患者做檢查，發現了意想不到的情況。查尼說：“讓我們驚訝的是，患者開始表示他們感到好一些了，他們在幾個小時之內就有好轉了。”這可是前所未聞的。要知道抗抑郁藥要過數周乃至數月時間才能起效，而且藥物在大約1/3患者身上不能表現出足夠的療效。“我們感到震驚，把這個研究結果壓了好幾年都沒有發表。”如今已是耶魯大學精神病學系主任的克里斯塔爾說。

當查尼和克里斯塔爾最終在2000年發表他們的研究結果時，幾乎沒有引起任何人的注意。或許是因為試驗的規模太小，結果又太理想，以至于看上去不像是真的;或許和氯胺酮作為非法藥品的不佳名聲有關;又或許是因為副作用，這方面總是存在問題：氯胺酮會讓患者陷入精神游離狀態，即患者感覺自己的意識和身體是分離的。

不過，所有這些因素或許都不如赤裸裸的經濟現實來得重要，制藥行業才不會投入數億美元，對像氯胺酮這樣一種又老舊又便宜的藥品大張旗鼓地進行研究。1970年，氯胺酮在美國獲批上市，而研發它的最初目的只是將其作為麻醉劑苯環利定（更為人熟知的名字是PCP或天使粉）的一種更安全的替代品。

開發一種早就失去專利保護的藥物鮮少能帶來利潤，即使科學家們發現了一種全新的用途。可不知為何，即便背負著所有這些包袱，對氯胺酮的研究依然取得了進展。這項在當時幾乎不打算發表的小型研究，如今已被引用了2000多次。

| 自殺者的大腦與眾不同 |

在醫學中，自殺被描述為是由一系列精神障礙和艱難情況所引發的結果——這種悲劇可能存在很多根源。嚴重抑郁癥、雙相情感障礙和精神分裂癥等疾病都是已知的風險因素。童年創傷或遭受虐待可能也是一個誘因，或許還包括遺傳風險因素。

通過這些事實，生于澳大利亞、擁有神經化學博士學位的精神病專家約翰·曼恩取得了飛躍性進展。他提出這樣一種假設：如果自殺有很多誘因，那么所有傾向于自殺的大腦可能具有某些共同特征。此后，他做了一些最引人關注的工作來闡釋研究人員所謂的自殺生物學。這個說法本身就代表了一種大膽的想法——除了抑郁癥或其他精神疾病，還有一種潛在的、生理上的自殺敏感。

1978年，曼恩移居紐約。到了1982年，他在康奈爾大學開始收集自殺者的大腦。他招募了維多利亞·阿朗戈，現在是自殺生物學領域首屈一指的專家。在當時，研究死者腦組織的做法已經不流行了，而曼恩想要重啟這方面的研究。

他們先是把這項工作和收集的大腦帶到匹茲堡大學，然后在1994年又帶到哥倫比亞大學。現在他們已經收集了大約1000顆人類大腦——其中一些來自于自殺者，另外的大腦則作為對比物——整齊地擺放在大約零下80攝氏度的冰柜里。

20世紀90年代初期，曼恩和阿朗戈發現，自殺的抑郁癥患者大腦某些區域的血清素有微妙變化。曼恩還記得他和阿朗戈及神經生理學家馬克·安德伍德坐在一起，分析這些受到缺陷影響的大腦區域。安德伍德是阿朗戈的丈夫，也是她的長期研究伙伴。他們耗費心血，想要揭開自殺者大腦中的秘密，卻收效甚微，直到有一天才恍然大悟：這和一項著名的精神病學案例研究中所描述的大腦區域是一樣的。

1848年，一位名叫菲尼亞斯·蓋奇的美國鐵路工人在裝填炸藥時，因炸藥提前爆炸，他的頭蓋骨被一根長約1.1米的鐵夯刺穿。雖然僥幸活了下來，但蓋奇的性格發生了永久性的改變。在一篇論文中，醫生寫道，蓋奇的“動物習性”顯露出來，還用“最粗俗的褻瀆之語”來說話。現代研究表明，這根鐵夯破壞了大腦中涉及抑制功能的關鍵區域——和自殺的抑郁癥患者發生改變的大腦區域一樣。

對于曼恩和阿朗戈團隊來說，這揭示了這樣一個情況：有自殺傾向的患者和正常人的大腦差異在解剖學上很重要。

“大多數人會抑制自殺傾向。他們會找到一個不去自殺的理由。”安德伍德表示，然而由于大腦中的某些區域發生了微妙變化，有自殺傾向的人“找不到不去自殺的理由”。

大約8年前，曼恩看到氯胺酮研究在科學界的其他領域突飛猛進，就把這種藥物納入了自己的工作當中。在一次試驗中，他的團隊發現，和對照藥物相比，氯胺酮療法可在24小時內更有效地減輕自殺念頭。至為關鍵的是，他們還發現，氯胺酮的抗自殺效果在某種程度上獨立于該藥的抗抑郁效果，這幫助支持了他們的論點：自殺沖動并非是抑郁癥的必然副產品。正是由曼恩的同事邁克爾·格魯內鮑姆領導的這項研究，讓喬·賴特成為氯胺酮療法的信徒。

| 被重新納入商業藥物研發領域 |

2000年，美國國立衛生研究院（NIH）聘請查尼主持情緒障礙和實驗藥物兩項研究。對他來說，這是推進氯胺酮研究的完美場所。在這里，他復制了和同事們在耶魯大學的研究成果。在2016年發表的一項研究中，NIH的一個小組發現，病人在接受單一劑量的氯胺酮用藥兩小時之內，產生了“強烈且迅速的抗抑郁效果”。負責這項研究的是研究員小卡洛斯·薩拉特，他目前在NIH負責氯胺酮和自殺方面的研究。“我們簡直不敢相信這個結果。”薩拉特說。

曼恩收集的部分大腦

2009年在西奈山開展的一項研究顯示，難治性抑郁癥患者的自殺念頭在施藥后24小時之內大幅度消退。第二年，薩拉特團隊的研究則顯示，這種藥在40分鐘之內就能發揮抗自殺效果。

最終，氯胺酮被重新納入商業藥物研發領域。2009年，強生公司挖走了NIH杰出的氯胺酮研究員侯賽尼·曼吉，讓他負責公司的神經科學部門。在挖角時，強生公司沒有明確提出讓他將氯胺酮開發成一種新藥，但在上任幾年之后，曼吉決定介入這個領域。這一次是鼻噴劑形式的艾氯胺酮——氯胺酮的化學近親。這種藥將被允許專利保護。而且這種鼻噴劑消除了靜脈注射給藥可能帶來的問題。首先一條就是，精神科醫生通常不具備在辦公室管理靜脈注射藥物的條件。

自殺生物學領域首屈一指的專家維多利亞·阿朗戈

科研的車輪緩慢轉動時，一些醫生——主要是精神科醫生和麻醉師——已經在采取行動了。大約是在2012年，他們開始創辦氯胺酮診所。如今美國的幾個主要大都會區已經涌現出數十家這樣的診所。醫療保險通常不會涵蓋這個領域，但在這些診所，人們可以支付大約500美元注射這種藥物。

2018年9月，美國氯胺酮醫師協會召開了第一次關于氯胺酮非傳統用法的醫學會議。

“你們真的是在救死扶傷啊！”在奧斯汀一間大約坐了100人的會議室里，從麻醉師轉做氯胺酮供應商的史蒂文·曼德爾如此說道。這些人大部分是醫生和護士，他們聚集在這里，聆聽曼德爾及其他早期采用者暢談他們如何使用這種藥物。發言者在講到該藥效果的一些逸聞趣事時，時不時被聽眾的陣陣喝彩聲打斷。

| 或將賣得很貴 |

還有一些問題需要處理。2017年刊登在《美國醫學會雜志：精神病學分冊》上的一份共識聲明稱，關于氯胺酮的用法，“迫切需要一些指導”。作者特別擔心的是，關于情緒障礙癥患者長期使用該藥物的安全性問題缺乏相關數據，并指出，醫學界對其長期影響的認識存在“巨大分歧”。

在當下，試圖自殺的病人常常在入院幾天之后就能出院，從而造成一種風險局面：或許還未完全恢復的患者帶著一堆抗抑郁藥回家，這些藥物即便管用，可能也要耗時數周才能提振患者情緒。

一家氯胺酮診所則是這種危險境況的解決之道，前提是你負擔得起費用。對于緬因州飽受雙相情感障礙痛苦的53歲居民丹娜·曼寧來說，500美元是不能承受之重。她說：“我每天都想死了算了。”

“這就好比你肩扛50磅重擔，氯胺酮幫你卸掉了40磅。”

曼寧曾在2013年過量混合服用阿普唑侖和百憂解等藥物自殺。在那之后，她嘗試了幾乎每一種獲準上市治療雙相情感障礙的藥物，但沒有任何一種藥物能夠抑制情緒波動。2010年，抑郁癥氣勢洶洶地卷土重來，讓她幾乎不能起床，不得不辭去病案專家的工作。電休克療法是對藥物沒有反應的抑郁癥患者的最后一道防線，可此法在她身上也不起作用。

最終，她的精神病醫生在翻遍各種醫學文獻之后，建議她嘗試氯胺酮。醫生甚至幫她從州醫療補助計劃里報銷診療費用。她一共接受了4次注射，每周一次，然后就搬到了賓夕法尼亞州，這里有更多的家庭成員可以就近照顧她。

曼寧表示，在接受氯胺酮治療之后的最初幾周，是15年來“我唯一可以說自己感覺正常的時候”。“這就好比你肩扛50磅重擔，氯胺酮幫你卸掉了40磅。”

如今曼寧又回到了緬因州，抑郁癥也復發了。她現在的醫療保險不能報銷氯胺酮。她每個月靠著1300美元的殘障補助金生活。“明明知道該怎么治，我卻不能接受治療。單用‘沮喪一詞遠不足以形容這種感受。”她說。

在科學家看來，氯胺酮是一種“臟藥”——它可以同時影響大腦中的許多通路和系統，因此很難找出它在用藥后見效的患者身上的確切工作原理。這也是研究人員繼續尋找這種藥物更好版本的一個原因。當然，另一個原因是，新版本可以獲得專利。如果強生公司的艾氯胺酮打入市場，氯胺酮研究領域的先驅和他們所在的研究機構將從中獲益。在查尼辦公室的專利證書上可以看到3個名字：耶魯大學的克里斯塔爾、NIH的薩拉特和西奈山醫學院的查尼，他們都能從這種藥物的銷售收入中獲取專利費。強生公司沒有就該藥的可能定價發表過任何評論，但人們有充分理由相信，這一自百憂解問世以來抗抑郁藥史上最重大的突破將賣得很貴。

氯胺酮和其近親艾氯胺酮究竟是怎樣起作用的，這一點仍是人們激辯的主題。從本質上看，這些藥物似乎給那些因壓力和抑郁而受損的大腦提供了一個快速的分子復位按鈕。氯胺酮和艾氯胺酮都會釋放出谷氨酸鹽。反過來，這種物質可能會刺激某些大腦區域的突觸或神經連結的增長，這些大腦區域可能在情緒及感知快樂的能力方面發揮著作用。或許，這種藥物是通過增強那些腦回路來阻止自殺，同時重建必要的抑制功能，讓人們打消自殺念頭。

可在阿片類藥物危機發生后，人們最大的憂慮也許就是，對氯胺酮類藥物的使用過于放松控制，可能會導致一場新的藥品濫用危機。這也是華爾街的分析師們對艾爾建公司的速效抗抑郁藥rapastinel熱烈期盼的原因所在，該藥在試驗方面還落后于艾氯胺酮大約一年時間。研究人員表示，這種藥可能和氯胺酮一樣，作用于大腦中的同一個目標，但其作用方式更加巧妙，或許可以避免精神游離的副作用以及被濫用的可能性。

“一旦在黑暗中發現了某種有用的東西，你就一定得弄清楚：你能把它變得更好、更快、更安全嗎？”艾爾建公司副總裁阿明·塞蓋迪說。

[譯自美國《彭博商業周刊》]

責任編輯：劉婷