三唑類抗真菌藥進行真菌預防治療的臨床觀察

章 瑜 孫 嵐 陳 怡 俞 康 王 軍 厲嘉琪

侵襲性真菌感染(invasive fungal infections ，IFIs)在血液病患者中有較高的發生率和病死率。流行病學調查發現，血液病患者中，IFI 主要發生于急性髓系白血病，發生率約為34.6%～48.4%[1,2]。侵襲性曲霉菌病(invasive aspergillosis ，IA)和侵襲性念珠菌病(invasive candidiasis ，IC)在IFI中的發生率分別為42.0%和39.8%[3]。

目前國內外指南均推薦針對高危的血液病患者進行IFI的預防治療。筆者醫院常用的唑類抗真菌藥物為氟康唑，伊曲康唑和伏立康唑。本研究旨在探討高危的血液病患者使用伏立康唑片，伊曲康唑口服液和氟康唑膠囊預防侵襲性真菌疾病(invasive fungal diseases，IFDs)的臨床療效和安全性評估。

對象與方法

1.一般資料:回顧性分析2010年5月～2016年2月在筆者醫院住院的具有高危IFI感染因素的患者，按隨機、對照原則分組并接受口服伏立康唑，伊曲康唑和氟康唑預防治療，共380例。臨床特點及疾病分布詳見表1。所有急性白血病、骨髓增生異常綜合征或再生障礙性貧血通過骨髓穿刺涂片或活檢病理學檢查和流式免疫表型分析等確診。霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤通過淋巴結或骨髓活檢，免疫組化或流式免疫表型分析確診。中性粒細胞缺乏癥定義為中性粒細胞絕對計數<0.5×109/L。確診、擬診、疑診IFI的標準參照歐洲癌癥研究和治療侵襲性真菌感染合作組織和國家過敏及傳染病研究小組指南[4]。

2.入選標準：接受造血干細胞移植患者；急性白血病進行高強度的緩解或搶救誘導化療患者；預期為>7天的中性粒細胞減少的患者，或在抗胸腺細胞球蛋白治療期間[5～7]。排除標準：入組前已確診、擬診、疑診為IFIs的患者，或有明顯的腎臟或肝功能障礙的患者。資料收集征得每位患者知情同意。

3.方法及觀察指標：所有患者均按照指南分別進行真菌預防治療。使用的抗真菌藥物劑量如下:①氟康唑膠囊，200mg/d(德國輝瑞制藥廠，批準文號H20091120，規格0.2g);②伊曲康唑溶液，400mg/d(比利時楊森制藥公司，批準文號H20130425，規格150ml：1500mg);③伏立康唑片，200～400mg/d(德國輝瑞制藥廠，批準文號H20150052，規格0.2g)。主要終點(治療成功)定義為未發生確診/擬診/疑診的真菌感染，直到預防性治療結束7天之后，且沒有出現無法忍受的不良事件。次要終點(治療失敗)是確診、擬診、疑診的IFIs的發生，以及在評估結束時可能與藥物有關的不良事件的發生。安全評估包括不良事件報告、臨床實驗室檢查結果和生命體征。

4.統計學方法：采用SPSS 22.0統計學軟件對數據進行分析。計數資料描述用頻數(n)和構成比(%)，計量資料描述用中位數(M)和四分位數間距(IQR)表示。計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用秩和檢驗。χ2檢驗的統計量為χ2值，秩和檢驗的統計量為W值。用Kaplan-Meier方法分析兩組數據的累積感染率,以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.基本情況：本研究一共入組380例血液病患者，患者的人口統計學和臨床特點詳見表1。

2.各組間預防療效的比較：①伏立康唑組比非伏立康唑組具有更低的感染率，分別是7.0%和15.4%，差異有統計學意義(P=0.038，表2);②Kaplan-Meier分析示伏立康唑組的IFI的累積發生率較低(P=0.045,圖1)。在伏立康唑組8例診斷為IFI,其中1例確診,1例擬診,6例疑診。伊曲康唑組中結果類似，1例確診,3例擬診,9例疑診。而氟康唑感染發生率較高，其中6例確診,2例擬診,22例疑診。

表1 患者臨床特征比較[n(%),M(IQR)]

AML.急性髓系白血病; MDS.骨髓增生異常綜合征; ALL.急性淋巴細胞白血病; HL.霍奇金淋巴瘤; NHL.非霍奇金淋巴瘤; MM.多發性骨髓瘤; HSCT.造血干細胞移植

圖1 兩組侵襲性真菌感染累積感染率

3.各組間不良事件的比較：研究期間，死亡病例3例。伏立康唑組1例，與巨細胞病毒肺炎有關。伊曲康唑組2例，1例與念珠菌敗血癥有關，另1例死亡可能與疑似真菌感染有關。氟康唑組無死亡病例。總不良反應率比較，伏立康唑組與非伏立康唑組發生率分別為13.2%和23.3%，差異有統計學意義(P=0.034)。各組間粒缺伴發熱發生率，藥物治療不能耐受發生率，及肝功能損害，胃腸道反應等發生率均類似，差異無統計學意義(表3)。

4.突破感染后的治療:本回顧研究中共發生突破感染14例，其中確診8例，擬診6例。真菌病原學明確病例共10例，其中3例為血培養標本，6例為纖維支氣管鏡獲取的灌洗液或肺組織標本，1例為痰標本。突破感染IFIs的治療包括脂質體兩性霉素B 針(n=2)，兩性霉素B 針(n=1)，伏立康唑針(n=7)，

表2 比較各組藥物的療效結果[n(%)]

表3 比較各組藥物安全性[n(%)]

卡泊芬凈針聯合伏立康唑針(n=1)，脂質體兩性霉素B聯合伏立康唑針(n=2)。治療后轉歸，3例自動出院不能評估，1例死亡，10例存活。

討 論

近年來，侵襲性真菌感染病原譜發生了變化。白色念珠菌感染比例逐年下降，而非白色念珠菌和曲霉菌感染逐年升高。且多個研究表明肺部真菌感染以曲霉菌感染最多見(37.9%～57.0%)[8,9]。由于血液科疾病患者的特殊性，決定其為IFI發生的高危人群，更是IA發生的高危人群。

本研究中侵襲性真菌總感染率(包括確診和擬診)為3.68%，低于Cornely等[10]所報道的7.8%，可能與以下方面有關：①本研究中包括移植及非移植患者；②部分高危患者有提前干預，如入住潔凈病房、加強護理宣傳教育預防感染等；③樣本量不足；④本研究中入組患者年限跨度較大，早期患者GM試驗資料不完善，可能導致結果中感染率降低。而GM試驗對于IFI的診斷具有重要作用[11]。且對于血液病患者，粒缺期多伴血小板極低，不能耐受支氣管鏡檢查等侵入性操作而獲取病原學標本，1,3-β-D葡聚糖檢測試驗和半乳糖甘露醇聚糖抗原檢測試驗對于IFI的診斷有重要作用。此外，在亞組中分析IFI感染率，伏立康唑組IFI的發生率較非伏立康唑組低，有顯著的優勢，這一結果優于Barreto等[12]最近報道。與本研究中伏立康唑組與非伏立康唑組患者接受治療方式有所不同及粒缺持續時間不同有關。

對真菌預防治療后發生的突破性真菌感染總結與以下因素有關[13]：①病原菌對真菌藥物的耐藥；②真菌耐藥性的產生；③真菌藥物濃度組織學分布不均；④口服抗真菌藥物依從性差；⑤藥物間相互作用導致治療失敗。發生突破感染后可根據感染的病原菌屬、體外藥敏試驗、真菌預防用藥史、感染部位等因素，對抗真菌藥物進行更改或進行聯合抗真菌治療[11,13]。對于有靜脈導管病例，需拔出導管，減少真菌“庇護所”。文獻[14]推薦對于氟康唑預防治療后的突破感染，可使用棘白霉素類或兩性霉素B進行治療，若病原學為藥物敏感時，需積極監測藥物濃度，達到治療水平。對于伏立康唑預防治療后的突破感染，文獻也有推薦可選擇棘白霉素類或脂質體兩性霉素B進行治療。但對于有新發肺部浸潤的病例需警惕毛霉菌的感染，可棘白霉素類聯合兩性霉素B進行治療[15]。若為侵襲性曲霉菌感染，往往為伏立康唑藥物濃度不足有關[16,17]。本研究中共發生突破感染(確診及擬診)14例，感染部位多為肺部感染，予調整抗真菌藥物治療，10例存活。

同時本研究進一步分析了藥物安全性。結果顯示，總不良反應發生率，伏立康唑組較非伏立康唑組明顯減少，差異有統計學意義。而各組患者中的不良事件，如不能耐受而停藥、肝功能損害、惡心、嘔吐和腹瀉等，差異無統計學意義。對于較嚴重的藥物相關周圍神經病變國內外文獻報道不一[18～20]。本研究中未觀察到此不良反應的發生。

綜上所述，本研究對高危IFI的血液病患者使用伏立康唑初級真菌預防，能明顯降低IFDs的發生率且有較好的安全性。