非小細胞肺癌患者術后慢性疼痛的危險因素分析

張芳芳 許琦琦 劉 琛 韓 園 曹君利

術后慢性疼痛(chronic post-surgery pain, CPSP)是指臨床上在排除其他原因引起的疼痛前提下(如惡性腫瘤復發，慢性感染等)，發生在術后至少持續3個月以上的疼痛綜合征[1]。胸科手術被認為是最容易導致術后慢性疼痛的手術之一[2]。之前的研究表明，胸科CPSP的發生率高達14%～83%[3,4]，胸科CPSP增加了肺不張、分泌物滯留、低氧血癥和術后肺炎等肺部并發癥的發生，同時也增加了醫療成本，降低患者術后生存質量，甚至和病死率的增加有關[5，6]。雖然有研究表明多模式鎮痛方式減少CPSP的發生，但是近10年CPSP的發生率仍然未見明顯降低，因此明確危險因素并進行早期干預尤為重要[7]。目前國內尚缺乏此方面系統性的研究。本研究旨在了解我國胸科CPSP的發生情況，同時通過術前、術中及術后相關因素的分析，尋找胸科CPSP獨立危險因素，為CPSP的預防或治療提供依據。

資料與方法

1.一般資料：本研究為回顧性單中心研究，通過醫院倫理學委員會審核，選取筆者醫院2017年11月～2018年5月期間擇期行肺病損切除術的非小細胞肺癌患者。最終實際隨訪288例患者，其中男性168例，女性120例，ASAⅡ～Ⅲ級。納入標準：患者年齡≥18歲，組織病理學或細胞學診斷為非小細胞肺癌，擇期行肺病損切除手術，臨床資料完整。排除標準：術前有精神類障礙者，無法用漢語溝通者，小細胞肺癌，術后二次手術者，同時行胸腔鏡手術及開胸手術的患者。

2.數據收集：病例收集由兩名麻醉醫生根據納入及排除標準收集筆者醫院2017年11月～2018年5月期間擇期行肺病損切除術的非小細胞肺癌患者。數據收集和電話隨訪時間為2018年6月～8月。通過既往病歷查詢獲得患者一般資料，收集的資料主要包括術前，術中及術后3個方面。術前資料主要包括年齡、性別、BMI、既往病史、手術史、術前胸背部疼痛史。術中資料包括手術時長、術中出血量、手術類型、肺癌類型及分期、腫瘤部位、術中激素及非甾體抗炎藥(NSAIDs)使用情況、是否有區域阻滯等。術后資料包括術后住院時長、引流管放置時長、術后鎮痛泵使用情況、引流管根數、術后住院期間消耗嗎啡當量(不同種類的鎮痛藥物消耗量根據嗎啡等效劑量計算)、術后是否放、化療。由于目前缺少診斷疼痛的客觀指標，疼痛的有無通過患者的主觀感受來獲取。電話隨訪獲取患者術后慢性疼痛發生情況已被多項研究采用，并且簡單有效[3, 4]。若隨訪者在不同日期電話聯系3次無人應答，則記錄該患者失訪。電話隨訪內容包括：(1)請問你現在手術切口處疼痛嗎？并且這種疼痛和手術前的疼痛相同嗎？(2)這種疼痛持續超過3個月嗎？0分代表無痛，10分代表最痛。0～10分，安靜平臥下幾分？咳嗽時幾分？活動狀態下幾分？(3)手術切口處有感染嗎？切口處有紅腫熱痛的癥狀嗎？(4)手術后有再次手術嗎？或者有其他治療嗎？如化療或者放療？(5)有因為疼痛進行相關治療嗎？自行服用止痛藥或者醫院復診嗎？患者訴切口處疼痛超過3個月，且與術前疼痛不同，切口處無感染即可診斷為存在慢性疼痛(CPSP)。

3.麻醉、手術方法及圍術期鎮痛：所有入選的患者均采用全身麻醉，部分患者聯合采用區域阻滯麻醉。其中，全身麻醉行氣管插管機械通氣的患者，均采用靜吸復合麻醉。靜吸復合麻醉均是麻醉誘導后以七氟烷復合丙泊酚及瑞芬太尼靜脈維持。術中均有BIS監測麻醉深度，維持BIS值在40～60。區域神經阻滯麻醉包括超聲引導下肋間神經阻滯或豎脊肌阻滯兩種方式，均于麻醉誘導后完成。手術方式為開胸或胸腔鏡下的肺癌根治術。開胸手術包括前外側和后外側切口兩種方式，切口長度約10～15cm。術畢在手術切口處放置1或2根胸腔引流管。術后鎮痛方式主要通過靜脈自控鎮痛方式(patient controlled intravenous analgesia,PCIA)，筆者醫院采用的鎮痛泵名稱是一次性輸注泵(規格：WZ-6523C-4)。根據患者千克體質量進行個體化配置，加入0.9%氯化鈉注射液配置成100ml。配方為有兩種：(1)鹽酸右美托咪定注射液0.1μg/(kg·h)+枸櫞酸舒芬太尼注射液0.04μg/(kg·h)+鹽酸托烷司瓊注射液6mg。(2)鹽酸右美托咪定注射液0.1μg/(kg·h)+酒石酸布托啡諾注射液0.08mg/(kg·d)+鹽酸托烷司瓊注射液6mg。手術結束前10分鐘左右先從配好的藥物中抽取2～3ml作為負荷量，隨后以每2ml/h的速度，一般術后48h內泵完。患者根據自身疼痛情況(如NRS評分≥4分)，可自行按壓鎮痛泵，每次按壓劑量0.5ml。本研究中最終有272例患者使用PCIA，使用配方為右美托咪定+舒芬太尼+托烷司瓊的患者有196例，使用配方為右美托咪定+酒石酸布托啡諾+托烷司瓊的患者有76例。不管患者是否使用PCIA，術后前3天每12h靜脈滴注50mg氟比洛芬酯，對于NRS評分≥7分患者，靜脈注射或者肌內注射阿片類鎮痛藥，根據鎮痛效果酌情追加。術后入ICU或者回病房的患者均由管床醫生進行嚴密的術后疼痛管理，促進患者的早期康復。

4.觀察指標:電話隨訪患者術后慢性疼痛發生情況。(1)疼痛發生有無：CPSP的判斷標準為：①手術后出現的疼痛且疼痛至少持續3個月以上；②目前的疼痛與術前疼痛(如術前存在慢性疼痛史患者)性質不同;③排除其他原因引起的疼痛，如惡性腫瘤復發、切口的慢性感染。(2)疼痛程度：包括靜息、活動、咳嗽時疼痛程度，采用數字評分量表NRS(0～10)進行評估，以患者報告的最重的嚴重程度作為CPSP的疼痛程度，并將疼痛程度分為無痛(NRS=0)、輕度疼痛(NRS 1～3)、中度疼痛(NRS 4～6)和重度疼痛(NRS 7～10)4個等級。

結 果

本研究最終納入288例非小細胞肺癌肺葉切除術的患者，發生慢性疼痛的患者有136例(47.2%)，未發生疼痛患者152例(52.8%)。136例發生慢性疼痛的患者中，輕度疼痛患者有96例，中度疼痛患者有33例，重度疼痛患者有7例。根據患者是否發生慢性疼痛分為術后慢性痛組(CPSP組)，無慢性疼痛組(N-CPSP組)。

術前一般情況比較示兩組患者的性別、年齡、BMI、ASA分級、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史、術前疾病史、術前放、化療史比較，差異無統計學意義(P>0.05)；術前胸背部疼痛史比較，差異有統計學意義(P<0.05,表1)。

術中兩組情況比較示術中出血量、肺癌類型及分期、術中激素及非甾體抗炎藥(NSAIDs)使用情況、是否區域阻滯、術中瑞芬太尼用量、術中舒芬太尼用量比較，差異無統計學意義(P>0.05)，手術類型比較，差異有統計學意義(P<0.05，表2)。

表1 CPSP與N-CPSP患者術前一般情況比較

術后兩組情況比較示術后PCIA使用情況、引流管根數、術后是否入ICU比較，差異無統計學意義(P>0.05)；術后住院時長、引流管放置時長、術后住院期間消耗嗎啡當量、術后是否放、化療比較，差異有統計學意義(P<0.05,表3)。

將單因素分析中P<0.1的8個因素(術前胸背部疼痛史、手術類型、腫瘤分期、術后入ICU、術后住院時長、引流管放置時長、術后住院期間消耗嗎啡當量、術后放、化療)作為自變量，以是否發生慢性疼痛為因變量，進行Logistic回歸分析，結果顯示術前胸背部疼痛史、開胸手術、引流管放置時長、術后住院期間消耗嗎啡當量是非小細胞肺癌患者發生術后慢性疼痛的獨立危險因素(P<0.05,表4)。

表2 CPSP與N-CPSP患者術中情況比較[n(%),M(IQR)]

表3 CPSP與N-CPSP患者術后情況比較[n(%),M(IQR)]

表4 非小細胞肺癌術后慢性疼痛危險因素Logistic回歸分析

討 論

術后慢性疼痛是肺癌根治術最常見的術后并發癥之一[8]。既往研究表明，各個中心所報道的胸科CPSP的發生率各有不同，在14%～83%不等[3]。本研究結果顯示CPSP的發生率為47.2%，這與近年國內報道的結果相似。胸科CPSP以其高發生率及嚴重程度影響著患者的長期預后。因此，明確CPSP發生的影響因素尤為重要。本研究表明術前存在胸背部疼痛史、開胸手術、較長的引流管放置時間、術后住院期間鎮痛藥消耗量增多是非小細胞肺癌患者發生術后慢性疼痛的獨立危險因素。

圍術期疼痛管理不當是CPSP發生的重要原因[9]。已有大量研究表明術后急性疼痛控制不佳、術后急性疼痛嚴重程度與CPSP的發生有關，這可能與外周及中樞的持續性敏化有關[10，11]。本研究通過對術后住院期間所使用的鎮痛藥進行嗎啡當量換算，發現術后鎮痛藥物使用量的的增加與CPSP的發生有關[12]。Kinney等[13]研究發現胸科術后前3天阿片類鎮痛藥消耗量的增多可導致術后CPSP發生率增高。研究者給出的推測是術后住院期間鎮痛藥物需求量的增多可能由于術后發生了較為嚴重的急性疼痛，若術后急性疼痛控制不佳，很可能導致慢性疼痛的發生。另有一項前瞻性研究表明術后前3天疼痛程度越高的患者術后發生CPSP風險越高[4]。由于本研究屬于回顧性研究，未能獲取患者術后急性疼痛發生情況，未來還需更多的前瞻性研究來證明術后鎮痛藥物消耗量與急慢性疼痛之間的關系。術前疼痛是患者入院治療的常見原因，術前手術部位疼痛史與CPSP的相關性的研究較少。本研究納入的胸背部疼痛史是指術前胸背部存在至少1個月以上的中重度疼痛，已有的研究發現疝氣修補、子宮切除術和胸科手術CPSP的發生與術前疼痛史的相關性，這與本研究結果相符[14]。Humble等[1]研究發現癌癥患者術前疼痛控制不佳是CPSP發生的獨立危險因素。因此，對于術前存在中重度疼痛史的患者，加強術前疼痛管理尤為重要。

肋間神經損傷是胸科CPSP發生的主要原因之一[9]。傳統的開胸手術與胸腔鏡手術比較，肌肉組織和神經損傷程度更為嚴重，已有研究表明開胸手術CPSP及神經病理性疼痛的發生率和嚴重程度更高，這與本研究結果相符[15]。隨著加速康復外科(ERAS)逐漸普及，傳統的開胸手術方式逐漸被胸腔鏡取代，然而，即使是切口較小的胸腔鏡手術，術后也需要在手術切口處持續放置胸腔引流管，引流管放置的切口處往往是術后患者主訴的疼痛部位[16]。Miyazaki等[17]認為胸腔引流管的放置對肋間神經中的有髓纖維(Aδ和Aβ纖維)和無髓鞘C纖維持續性損傷導致了CPSP的發生。因此，術后胸腔引流管放置時間越長，肋間神經損傷越重，CPSP發生風險也就越高。本研究納入的均為肺癌患者，部分患者術后會有進一步的放、化療治療，本研究發現術后進行放、化療不增加CPSP發生的風險。術后放、化療與CPSP的相關性研究較少，Steegers等[18]發現CPSP患者放療比例較高，但未做進一步的多因素分析。但也有研究未發現術后放、化療與CPSP的相關性，因此放、化療與CPSP的關系尚不清楚，未來還需要開展更深入的研究來探討。

綜上所述，術前存在胸背部疼痛史、開胸手術、較長的引流管放置時間、術后住院期間消耗嗎啡當量的增加是CPSP發生的獨立危險因素。對于此類患者應早期干預，采取多模式的鎮痛方式，加強圍術期的疼痛管理，從而減少CPSP的發生，提高患者術后生活質量。