血漿大內(nèi)皮素1與D-二聚體聯(lián)合檢測(cè)對(duì)急性缺血性腦卒中再出血的預(yù)測(cè)價(jià)值

張景偉

隨著高血壓、糖尿病發(fā)病率的增加，急性缺血性腦卒中的發(fā)病率也呈逐年升高趨勢(shì)[1]。目前研究發(fā)現(xiàn)，急性缺血性腦卒中患者在按照臨床指南要求積極治療度過急性期后，仍有部分患者會(huì)發(fā)生卒中病灶部位再出血，發(fā)生率為18%～20%[2]。急性缺血性腦卒中再出血會(huì)嚴(yán)重影響患者預(yù)后，降低其生活質(zhì)量，并且顯著增加病死率。由于急性缺血性腦卒中再出血的臨床治療原則是及早發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)，因此臨床需要尋找適宜的預(yù)測(cè)指標(biāo)，以評(píng)估急性缺血性腦卒中再出血的概率，可盡早對(duì)危險(xiǎn)人群進(jìn)行干預(yù)，降低病死率[3]。目前臨床研究較為關(guān)注的指標(biāo)，包括大內(nèi)皮素1(Big ET-1)、D-二聚體(D-Dimer)、凝血酶原時(shí)間(PT)及國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)等，但其預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中再出血的臨床價(jià)值報(bào)道較少，因此本研究對(duì)此進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 入選與排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《AHA/ASA急性缺血性腦卒中診療指南》(2013年)中關(guān)于急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且經(jīng)顱腦CT或MRI證實(shí)；(2)首次發(fā)病，且在發(fā)病后24～48 h內(nèi)住院治療；(3)年齡≤70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有腦梗死以及已存在腦梗死伴出血；(2)近兩周內(nèi)行溶栓及介入治療；(3)存在腦血管畸形、腦創(chuàng)傷、腦出血以及腦腫瘤；(4)存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及全身感染；(5)合并有嚴(yán)重心、肺、肝、腎等重要臟器功能不全。

1.2 研究對(duì)象 選取2012年1月—2013年12月齊河縣人民醫(yī)院收治的急性缺血性腦卒中患者120例，其中男74例，女46例；年齡49～59歲，平均(54.2±4.8)歲。患者均簽署知情同意書。

1.3 治療方法 患者均按照指南要求給予阿司匹林片抗血小板聚集，他汀類藥物降脂以及控制危險(xiǎn)因素等對(duì)癥治療，均無抗凝治療。

1.4 血漿檢測(cè)指標(biāo)測(cè)定 患者均于入院次日清晨空腹采集肘靜脈血2 ml，置于含有乙二胺四乙酸(EDTA)的抗凝試管中，在2 h內(nèi)以3 000 r/min的離心機(jī)中離心10 min，離心半徑6 cm，分離血漿，置于-70 ℃保存。在2 d內(nèi)用Elecsys 2010型自動(dòng)酶標(biāo)儀檢測(cè)Big ET-1水平，ELISA試劑盒購自美國Roch公司，每次測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)曲線上各血漿指標(biāo)水平與吸光度的相關(guān)系數(shù)保持在0.996～1.000，質(zhì)控參數(shù)測(cè)定批內(nèi)誤差<3%，批間誤差<5%。檢測(cè)患者D-Dimer、PT、INR以及血小板計(jì)數(shù)(PLT)。患者出院后隨訪3個(gè)月，隨訪間隔為1個(gè)月，記錄其發(fā)生再出血的例數(shù)。

2 結(jié)果

2.2 兩組血漿檢測(cè)指標(biāo)比較 出血組和對(duì)照組PLT、PT及INR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；出血組血漿Big ET-1和D-Dimer水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

表1 兩組血漿檢測(cè)指標(biāo)水平比較Table 1 Comparison of plasma indexes between the two groups

注：Big ET-1=大內(nèi)皮素1，D-Dimer= D-二聚體，PLT=血小板計(jì)數(shù)，PT=凝血酶原時(shí)間，INR=國際標(biāo)準(zhǔn)化比值

2.3 多因素Logistic回歸分析 以患者是否發(fā)生再出血為因變量，以血漿Big ET-1、D-Dimer、PLT、PT和INR水平為自變量，結(jié)果顯示，血漿Big ET-1和D-Dimer是急性缺血性腦卒中再出血的危險(xiǎn)因素(P<0.05，見表2)。

表2 影響急性缺血性腦卒中患者再出血的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for rehemorrhage in patients with acute ischemic stroke

2.4 Big ET-1和D-Dimer對(duì)急性缺血性腦卒中再出血的預(yù)測(cè)價(jià)值 Big ET-1和D-Dimer預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中再出血的ROC曲線下面積分別為0.804和0.665。當(dāng)以Big ET-1≥1.42 pmol/L和D-Dimer≥0.68 mg/L為切點(diǎn)，對(duì)判斷再出血的靈敏度為43.8%，特異度為75.2%，準(zhǔn)確度為57.4%(見表3、圖1)。

表3 Big ET-1和D-Dimer對(duì)急性缺血性腦卒中再出血的預(yù)測(cè)價(jià)值Table 3 Predictive value of the detection of big endothelin-1 and D-Dimer on rehemorrhage in patients with acute ischemic stroke

注：Big ET-1=大內(nèi)皮素1，D-Dimer=D-二聚體
圖1 Big ET-1和D-Dimer預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中再出血的ROC曲線
Figure1 ROC curve of big endothelin-1 and D-Dimer in predicting rehemorrhage in patients with acute ischemic stroke

3 討論

急性缺血性腦卒中再出血，即指缺血性腦卒中梗死區(qū)的繼發(fā)性出血[1]。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，急性缺血性腦卒中發(fā)病率逐年增加，由于其具有致殘率高、易反復(fù)、易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，因此是神經(jīng)病臨床研究的重點(diǎn)之一[4]。據(jù)臨床流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，急性缺血性腦卒中的臨床發(fā)生率為18%～20%，而大面積腦梗死后出血的發(fā)生率則高達(dá)30%～71%[2]。病理學(xué)研究證實(shí)，缺血性腦卒中是因顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致管腔狹窄，同時(shí)加之局部動(dòng)脈的血栓形成，進(jìn)而導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧、壞死，出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙。當(dāng)腦動(dòng)脈發(fā)生梗死后會(huì)因?yàn)槔w溶系統(tǒng)激活使得血栓溶解破碎，碎裂栓子向血管遠(yuǎn)端移動(dòng)使血管發(fā)生再通，由于缺血再灌注損傷導(dǎo)致遠(yuǎn)端管壁破壞而發(fā)生出血；同時(shí)大面積腦梗死發(fā)生廣泛嚴(yán)重的腦水腫會(huì)對(duì)病灶周圍血管產(chǎn)生壓迫和血流淤滯，當(dāng)急性期水腫減輕后這些血管再通導(dǎo)致滲血發(fā)生[5-6]。由于急性缺血性腦卒中再出血的病死率及致殘率較高，且嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，因此臨床需要早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)治療，但目前臨床尚缺乏適宜的指標(biāo)預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中再出血的概率。

Big ET-1和D-Dimer與急性缺血性腦卒中再出血具有相關(guān)性[2]。內(nèi)皮素(ET)是機(jī)體組織在缺血缺氧情況下血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放的一種作用強(qiáng)烈且持久的血管收縮肽，可使顱內(nèi)血管發(fā)生顯著收縮[7]，進(jìn)一步加重腦梗死區(qū)域的缺血程度，導(dǎo)致缺血再灌注損傷更加嚴(yán)重，增加再出血可能性。但由于ET-1循環(huán)水平低，血漿t1/2短，故測(cè)定血漿ET-1水平較為困難[6]，而ET-1的生物學(xué)前體Big ET-1則是一種性狀穩(wěn)定且t1/2長(zhǎng)的生物活性肽，因此檢測(cè)Big ET-1更具有臨床價(jià)值[5]。而D-Dimer是纖溶降解產(chǎn)物，能有效且特異地反映循環(huán)凝固性增高以及繼發(fā)性纖維溶解亢進(jìn)程度，其水平升高表明體內(nèi)有血栓形成及纖溶發(fā)生[8]。目前已有較多的臨床研究證實(shí)，D-Dimer與腦梗死有關(guān)，也與腦梗死再出血有密切相關(guān)性[9-10]。

本研究結(jié)果顯示，急性缺血性腦卒中再出血患者的血漿Big ET-1與D-Dimer水平高于未發(fā)生再出血的急性缺血性腦卒中患者，多因素Logistic回歸分析顯示，血漿Big ET-1與D-Dimer是急性缺血性腦卒中再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步分析血漿Big ET-1和D-Dimer的預(yù)測(cè)價(jià)值，顯示Big ET-1或D-Dimer單獨(dú)檢測(cè)準(zhǔn)確度不理想，但血漿Big ET-1與D-Dimer聯(lián)合檢測(cè)，即以Big ET-1≥1.42 pmol/L與D-Dimer≥0.68 mg/L為標(biāo)準(zhǔn)，急性缺血性腦卒中再出血有較好的判斷價(jià)值，因此血漿Big ET-1與D-Dimer聯(lián)合檢測(cè)能較好地預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中再出血的概率。但是由于本研究的納入病例較少，隨訪時(shí)間也較短，因此本研究結(jié)果仍需要多中心、長(zhǎng)程的臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。

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