唑來膦酸和特立帕肽對預防椎體成形術后再發骨折的療效比較

李正 付軍

重慶市九龍坡區人民醫院，重慶 400050

絕經后骨質疏松癥是原發性骨質疏松的主要類型之一，具有發病隱匿、發病率高的特點[1]。骨折是其最為嚴重的并發癥，其中又以骨質疏松性椎體壓縮骨折(OVCF)最為常見。自上世紀80年代以來，經皮椎體成形術(PVP)被廣泛應用于治療不伴神經損傷的急性OVCF，因其止痛效果迅速且明顯，逐漸成為OVCF的常用治療手段。但流行病學調查顯示PVP術后鄰近椎體再發骨折率明顯上升，而骨質疏松是影響再發骨折的獨立危險因素[2]。

近年來隨著骨健康理念日益深入人心，脆性骨折術后抗骨質疏松治療越來越受到重視，其中唑來膦酸和特立帕肽是兩種不同類型的抗骨質疏松一線用藥[3]。唑來膦酸作為雙膦酸鹽類藥物，主要通過抗骨吸收發揮療效；而特立帕肽，即小劑量重組PTH(rhPTH)是當前促骨形成的代表藥物。大量臨床研究報道兩類藥物均能有效提高骨密度，降低脆性骨折發生風險[4]。但目前為止，兩種藥物對預防椎體成形術后再發骨折的療效比較還未見報道。

1 材料和方法

1.1 病例資料

選取2016年6月到2017年6月在我院骨科接受PVP治療的OVCF患者。納入標準：①女性，≥55歲，自然絕經史；②骨密度T值≤-2.5；③胸5至腰5椎體單節段骨折，MRI顯示為新發骨折，病史在4周內；④均接受了PVP治療；⑤隨訪時間至少6個月以上；⑥術后均接受了規范的抗骨質疏松治療，包括基礎鈣劑和維生素D，以及一線用藥唑來膦酸或特立帕肽。排除標準：①非原發性骨質疏松；②除骨質疏松外的其他椎體病理骨折，如轉移性腫瘤，結核等引起；③手術前接受過抗骨質疏松治療。

1.2 方法

收集納入患者的一般資料，包括年齡，術前、術后即刻、術后6月、末次隨訪時背部疼痛程度，術前、術后6月、末次隨訪骨代謝指標PINP和β-CTX檢測值及骨密度T值，同時記錄隨訪期間再發骨折不良事件。抽取上述研究對象空腹靜脈血 5 mL 左右， 靜置半小時后離心留血清于EP 管內，血清PINP和β-CTX采用酶聯免疫吸附法(enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA)測定，其中上述兩種ELISA試劑盒購置于美國Cloud-Clone公司。骨密度值采用美國通用公司的雙能X線吸收儀(Lunar iDXA型，美國GE公司)測定。再發骨折由患者隨訪過程中的癥狀和磁共振表現確定。一旦患者在接受PVP術后出現持續性腰背部疼痛，同時磁共振又顯示手術椎體以外的椎體內出現水腫信號即定義為再發骨折。

PVP手術均有相同兩位副高以上骨科醫師局麻下操作完成，手術步驟簡述如下：患者取俯臥位，腹部懸空，C臂透視確定責任椎及穿刺點，采用雙側穿刺法將“拉絲期”骨水泥(Heraeus Medical GhbH公司，德國)緩慢注入椎體中前1/3處，透視監測骨水泥在椎體內分布情況，出現滲漏趨勢時立即停止灌注。術畢觀察10 min觀察生命體征平穩即可拔出工作套管，結束手術。

術后患者接受規范抗骨質疏松治療，基礎治療為每日口服鈣劑600 mg、維生素D 15μg。唑來膦酸組(A組)患者行5 mg/100 mL密固達(諾華公司，瑞士)靜脈滴注，1年/次；特立帕肽組(B組)患者行20 μg/d復泰奧(利來公司，美國)皮下注射，治療6個月。

1.3 統計學處理

所有數據應用 SPSS 17. 0(IBM公司，美國)軟件進行統計分析。計量資料用均數±標準差表示， 組間均數比較采用方差分析，基線不齊采用協方差進行處理；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，各指標相關性分析采用Pearson相關分析法，檢驗水準α=0.05，以P<0. 05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基線資料比較

A組和B組患者人數分別為40例和20例。兩組患者在年齡、隨訪時間、術前骨密度及PINP、β-CTX值差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 患者基線資料比較Table 1 Comparison of the baseline information

注：P值表示A組和B組比較的P值。

2.2 術后隨訪骨代謝標志物比較

在A組患者中術后6月PINP和β-CTX測定值分別為(44.81±11.69)g/L、(0.29±0.09)g/L，較術前明顯下降，差異具有統計學意義(P<0.05)；而末次隨訪時PINP和β-CTX測定值分別為(42.94±10.72)g/L、(0.27±0.11)g/L，較術后6月未見明顯改變(P>0.05)。在B組患者中術后6月PINP和β-CTX測定值分別為(71.47±14.61)g/L、(0.41±0.12)g/L，較術前明顯上升(P<0.05)；而末次隨訪時PINP測定值下降至(65.43±13.72)g/L，但仍較術前顯著上升(P<0.05)，β-CTX測定值為(0.39±0.11)g/L，較術后6月未見明顯改變(P>0.05)。詳見表2。

表2 骨代謝指標比較Table 2 Comparison of the bone metabolic markers

注：*表示術后6月與術前相比較；#表示術后末次隨訪與術后6月相比較。

2.3 術后隨訪骨密度比較

在A組患者中術后6月和末次隨訪骨密度T值分別為-2.71±0.23，-2.68±0.35，較術前雖有增長，但差異未見統計學差異(P>0.05)；在B組患者中術后6月和末次隨訪骨密度T值分別為-1.93±0.25，-1.78±0.31，較術前明顯增長，差異具有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 骨密度比較Table 3 Comparison of bone mineral density

2.4 術后隨訪再發骨折相關性分析

在隨訪期間A組患者共有10例再發骨折報道(10/40，25%)，發生率明顯高于明顯高于B組(1/20，5%)。在校正了年齡、性別等相關因素后，Pearson相關性分析顯示再發骨折與骨密度T值呈正相關(r=0.028，P<0.05)，與PINP檢測值呈負相關(r=-0.013，P<0.05)，但β-CTX與新發骨折發生率無顯著相關性(r=-0.739，P=0.152)。

3 討論

PVP術后再發骨折是其常見并發癥之一，其中多數再發骨折發生在鄰近椎體[5]，目前認為潛在機制主要包括如下兩方面：①骨水泥強化傷椎后會導致其彈性模量增高，使得鄰近椎體發生應力集中，尤其在骨水泥分布不均勻的時候，鄰椎受到過量力學載荷方向的改變，更易發生骨折[6]。因此本項研究行PVP術時采用了雙側穿刺灌注骨水泥，使其分布更為均勻，盡可能減少鄰椎力學載荷的不平衡；②越來越多文獻證明，患者自身骨密度低下是再發骨折最為重要的獨立危險因素[7]。流行病學調查顯示，PVP術后再發骨折率約為30%左右[8]，遠遠高于本項研究總的再發骨折率(18.3%，11/60)，分析原因與本研究患者術后正規抗骨質疏松治療密切相關。

由此可見，改善患者術后骨骼質量，提高其骨密度是降低再發骨折風險的重要舉措。葉向陽等[7]研究表明骨密度對OVCF患者PKP術后再發骨折的風險具有重要評估價值。因此，近年來骨科醫師對于PVP術后的抗骨質疏松治療日益重視。來自美國國立骨質疏松癥基金會(National Osteoporotic Foundation, NOF)的數據表明，美國預計有1 020萬骨質疏松癥患者，每年發生超過200萬例骨質疏松癥相關骨折，其中女性患者高達70%[9]。而且國內許多一線抗骨質疏松藥的適應癥只限于絕經后婦女，因此本研究納入的患者只限于接受PVP治療的絕經后骨質疏松患者，以更好地統一基線標準，減少分析偏倚。

藥物依然是目前抗骨質疏松治療的首選，唑來膦酸作為雙膦酸鹽類藥物，因其便捷的治療方式，能有效降低骨質疏松性脆性骨折發生風險而被廣泛應用[10]。早在2008年，美國FDA即將唑來膦酸的臨床適應癥擴大用于近期發生過脆性髖部骨折患者預防新的臨床骨折發生[11]。但因為唑來膦酸的藥物機理在于抑制破骨細胞活性，降低骨轉換率，因此其對骨密度的提升效果有限。本研究唑來膦酸組患者隨訪表明，雖然在6月和末次隨訪時骨密度較術前有所增加，但并無統計學意義。特立帕肽是全長甲狀旁腺素(PTH)N末端第1～34個氨基酸片段，其重組形式是迄今唯一被美國FDA批準用于治療骨質疏松癥的促骨形成藥物[12]。一些臨床隨機對照研究結果表明，特立帕肽能有效增加骨密度，降低骨質疏松性骨折發生風險，其抑制骨吸收的效果同樣優于雙膦酸鹽[13]。本研究同樣觀察到特立帕肽顯著提升了患者骨密度，并將其作用維持到了末次隨訪時。

骨代謝標志物可實時反映骨轉換狀態、靈敏度高、特異性強，可用于抗骨質疏松療效評價、骨折風險預測等[14]。機體90%的骨基質由I型膠原質組成，PINP是I型前膠原氨基端的延伸段，其血清含量主要反映I型膠原的合成率，是骨形成的主要指標；β-CTX是I型膠原分解的產物，是骨吸收的特異性指標[15]。本研究結果表明唑來膦酸主要抑制了β-CTX的活性，從而使得骨形成指標PINP隨之下降；而特立帕肽組患者在隨訪過程中血清PINP檢測值明顯提高，而對β-CTX值的改變影響不顯著。這也很好解釋了由于成骨更為活躍，特立帕肽組患者骨密度改善更為顯著。由此可見特立帕肽可以更好的改善絕經后骨質疏松患者的骨代謝，增強骨密度。進一步Pearson相關性分析證實再發骨折與骨密度T值呈正相關，但與PINP檢測值呈負相關。這也是特立帕肽能有效降低PVP術后再發骨折的一個潛在機制。

本研究亦存在一些不足之處，首先該課題是一項回顧性研究，單中心且樣本量較小，導致其臨床循證學意義較弱，今后可進一步作多中心的前瞻性研究對比兩類藥物對降低PVP術后再發骨折的影響；其次由于既往臨床資料的局限，所納入的分析骨生化標志物有限，并不能充分反映出患者的骨代謝狀態。

綜上所述，本研究初步證明了特立帕肽可以有效降低絕經后婦女PVP術后脊柱再發骨折風險，且與改善骨代謝、增強骨密相關，為今后治療絕經后骨質疏松性椎體壓縮骨折的臨床決策提供了新思考。