阿侖膦酸鈉治療原發性骨質疏松癥的長期療效及安全性分析

梁志明 盧麗清 鄧偉民 李健 陳行榆 張建萍

1.暨南大學藥學院，廣東 廣州 510632 >2.中國人民解放軍南部戰區總醫院，廣東 廣州 510010

雙膦酸鹽(bisphosphonates，BPs)雖然是目前治療骨質疏松癥的一線用藥，但是它在治療原發性骨質疏松癥方面的特點是需要長期用藥，隨著其長期的使用會出現一些罕見的不良反應如下頜骨壞死、非典型性骨折等[1]。有學者證明長期使用雙膦酸鹽后會有藥物殘留效應[2]。為此，近幾年不斷有學者提出在長期使用BPs治療骨質疏松癥過程中引入藥物假期，而且最新的國內外相關指南均有提到藥物假期這一概念[1，3]，在使用雙膦酸鹽3～5年后推薦骨中低風險患者可嘗試停藥。但是雙膦酸鹽抗骨質疏松癥的長期療效和安全性研究比較有說服力的是幾個大型的臨床試驗研究[4-8]，但關于使用BPs治療絕經后骨質疏松癥的長期療效和安全性是否也是如此？大型臨床試驗的樣本量雖然很大，但由于存在較大的人為因素，不能真實反映臨床患者的用藥情況。故本文旨在通過回顧性分析廣東省某醫院長期使用阿侖膦酸鹽治療原發性骨質疏松癥患者的療效和罕見不良反應情況，借此反映我國原發性骨質疏松癥患者使用雙膦酸鹽的長期療效和安全性情況，借以探討在真實患者身上開展藥物假期的必要性，為臨床上合理使用雙膦酸鹽提供參考依據。

1 材料和方法

1.1 研究對象

本次研究為回顧性研究，研究對象選取自2010年1月至2016年12月在廣州某三甲醫院就診且連續使用阿侖膦酸鹽≥3年的原發性骨質疏松癥患者，診斷標準參照中國2011版《原發性骨質疏松癥診治指南》，年齡≥50歲且初次就診有骨密度檢查記錄的患者。排除使用其他類別抗骨質疏松藥物的原發性骨質疏松癥患者；排除引起繼發性骨質疏松癥的各種內分泌疾病者(如柯興氏病、甲狀腺和甲狀旁腺功能改變、糖尿病、生長激素缺乏、Cushing綜合征、Paget's病等)；排除慢性肝腎疾病、慢性胃腸疾病、骨關節病、血液系統腫瘤、其他嚴重疾病干擾骨代謝者。

1.2 研究方法

治療方案：口服阿侖膦酸鈉(福善美、福美加)，70 mg/(周·次)；所有患者均口服鈣爾奇(惠氏制藥)，1片/d，作為基礎治療。

收集指標：患者年齡、性別、身高、體重、骨密度和骨生化轉換標志物、用藥期間骨折情況、罕見不良反應發生情況等臨床資料。

骨密度測定：采用美國GE公司生產的Lunar Prodigy(DEXA)骨密度儀測定骨密度(bone mineral density，BMD)。

骨生化指標測定：采用電化學發光免疫分析儀分析血清I型原膠原N-端前肽(procollagen type 1 N-peptide，P1NP)、β-I型膠原羧基端肽(β-膠原降解產物)(β-isomerized carboxy-telopeptide of type I collagen，β-CTX)、N端骨鈣素(N-osteocalcin，N-OT)及甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)等指標含量。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 長期口服阿侖膦酸鹽的患者基本情況

經過篩選，最終納入連續使用阿侖膦酸鹽≥3年且有BMD記錄的患者53例。納入研究的患者平均年齡為(75.85±10.67)歲，最小年齡51歲，最大年齡93歲；女性居多(42例)，占79.25%，男性11例，占20.75%；體質量指數(body mass index，BMI)值為(23.65±2.06) kg/m2，范圍為18.03～28.04 kg/m2，只有6例患者(11.32%)屬于過重(25 kg/m228 kg/m2)；患者連續使用阿侖膦酸鹽的年限為(4.83±1.54)年，最長的可達7年。

2.2 長期口服阿侖膦酸鹽的患者BMD變化情況

連續使用阿侖膦酸鹽≥3年且有BMD記錄的53例患者中，有連續≥3年BMD記錄的只有33例。對這33例BMD進行回顧性研究數據分析，結果顯示，長期口服阿侖膦酸鹽的患者在用藥前3年腰椎、股骨頸和全髖關節3個部位BMD均呈上升趨勢；并且均在第2年與第3年之間增幅最大。腰椎BMD用藥第3年后仍呈上升趨勢，但在用藥第5年后有明顯的下降趨勢；而股骨頸和全髖關節兩個部位的BMD在用藥第3年后開始有明顯的下降，在用藥第6年后BMD水平低于基線水平。經方差分析結果顯示，各部位用藥后每年的BMD水平與基線水平相比，只有用藥第5年時腰椎BMD與基線水平相比差異有統計學意義(P<0.05)(見表1)。

表1 長期口服阿侖膦酸鹽患者BMD變化情況Table 1 Changes in BMD in long-term ALN users

注：與基線水平相比，*P<0.05。

2.3 長期口服阿侖膦酸鹽的患者骨轉換標志物變化情況

回顧性研究數據分析結果顯示，長期口服阿侖膦酸鹽的患者在用藥前3個月時P1NP、β-CTX、N-OT和PTH都有明顯的下降，用藥第1年4項指標均波動較大。P1NP在用藥第3個月到用藥第3年之間較為平穩，但在用藥第3年后開始出現明顯的上升。β-CTX在用藥第3個月到用藥第4年之間較為平穩，但在用藥第4年后又有下降趨勢。N-OT和PTH用藥第3個月到用藥第4年之間較為平穩，但在用藥第4年后又有上升趨勢，PTH在用藥第5年和第6年均高于基線水平。經方差分析結果顯示，患者使用阿侖膦酸第0.25、0.5、1、2、3年時P1NP水平與基線水平差異有統計意義(P<0.05)(見表2)。

2.4 長期使用阿侖膦酸鹽的患者用藥期間骨折及不良反應發生情況

參考診斷和查閱病歷的基礎上，排除因外傷導致的骨折后，發現有4例在用藥期間出現脆性骨折(3例橈骨骨折，1例股骨骨折)，并且發生此次骨折前并無骨折史，其中3例女性，1例男性；發生骨折時的年齡均在62歲以上，平均年齡為(79.25±11.50)歲；用藥年限為(3.50±1.91)年(2～6年)。其中1例患者存在骨折愈合延遲的情況，女性發生骨折時的年齡在85歲，用藥年限為6年；未發現如非典型性骨折或下頜骨壞死的病例。

3 討論

本研究運用回顧性分析方法對廣州某醫院連續使用阿侖膦酸鹽≥3年且有連續BMD≥3年記錄的患者進行了分析。從數據分析結果可見，長期口服阿侖膦酸鹽的患者在用藥前3年腰椎、股骨頸和全髖關節3個部位骨密度均呈上升趨勢；腰椎骨密度用藥第3年后仍呈上升趨勢，在用藥第5年上升到最高點后有明顯的下降趨勢；而股骨頸和全髖關節兩個部位的骨密度在用藥第3年后就開始有明顯的下降，隨后逐漸趨于平穩。這與已有的研究報告結果類似[7]，并且本次納入研究的患者骨轉換標志物也是在用藥3～5年有明顯的下降或趨于平穩，隨后又有上升的趨勢。說明用藥前5年，抑制骨吸收作用較為明顯，而后則出現療效下降。

表2 長期口服阿侖膦酸鹽的患者骨轉換標志物變化情況Table 2 Changes in BTMs in long-term ALN users

注：與基線水平相比，*P<0.05。

從分析阿侖膦酸鹽BMD每年改變情況可以看出，用藥后主要增加的是腰椎BMD，而全髖關節和股骨頸BMD增加幅度不明顯，用藥3～5年后還可能出現下降到用藥前水平甚至更低，發生骨折的風險可能會增加。這與以往研究結果一致，有學者也指出髖部BMD的測定對骨折風險的預測效果最佳，而腰椎BMD則對藥物療效的評估較好[9]。2017版原發性骨質疏松癥診療指南[1]有提及國人髖部骨折發生率目前有明顯增長趨勢，此次研究結果也反映了這一現象，全髖關節或股骨頸發生骨折的風險會明顯增加。髖部骨折是最為嚴重的骨質疏松癥相關性骨折，致殘率和致死率均較高，發生髖部骨折后1年內20%患者會死于各類并發癥，約50%的患者會致殘[10-11]。另外，發生髖部骨折后還需要花費大量的費用，不僅會造成嚴重的家庭經濟負擔，也會損耗大量的社會衛生資源。故應在用藥3或5年后特別關注患者髖部BMD變化情況，避免因BMD過低而發生的骨折，以期減少髖部骨折發生率，提高患者生存率和改善患者生活質量。

骨轉換標志物均在用藥開始的幾個月內迅速降低到較低水平，說明骨轉換標志物變化較BMD早，可作為雙膦酸鹽早期療效觀察指標。而這兩種藥物的骨轉換標志物均在用藥3或5年后出現明顯的回升，這也進一步證明了使用雙膦酸鹽3～5年后療效有所下降。

本次研究發現，4例長期使用阿侖膦酸鹽用藥期間出現了脆性骨折的患者，脆性骨折發生率為7.54%。本次研究統計出來的骨折發生率可能存在偏低現象，可能是由于本次研究為回顧性研究分析，有一部分患者用藥期間發生的骨折可能未被記錄，或者某些患者在發生脆性骨折后未在本次研究的醫院進行治療。

本次研究共發現1例存在骨折愈合延遲的情況，將其全部歸類為長期使用雙膦酸鹽后出現罕見不良反應實際上存在疑問，因為雖然經查閱這幾位患者的檢驗結果，排除感染原因導致的不愈合或者愈合延遲，但由于導致骨折不愈合的原因除了感染外，還有很多其他原因，如內固定不當、手術操作不當、忽視必要的外固定以及不當的功能鍛煉等[12]。而在有限的患者信息里無法對這些因素進行一一確認，故暫不能輕易判斷為雙膦酸鹽導致的骨折愈合延遲。而且目前國內外對于長期使用雙膦酸鹽是否會導致骨折愈合延遲，各類臨床報道結果不一。2005年Odvina等[13]首先報道了6例患者在長期在長達口服阿侖膦酸鈉3個月至2年不等時間后出現了骨折延遲愈合。但也有相關臨床研究表明雙膦酸鹽對骨折愈合無不利作用[14]。雙膦酸鹽是否會增加骨折不愈合或骨折愈合延遲的發生率，有待進一步研究。

本次研究利用真實數據證實了雙膦酸鹽用于治療原發性骨質疏松癥的療效在3～5年最為明顯，繼續使用會出現療效下降，并有可能增加罕見不良反應的發生率。故長期使用雙膦酸鹽治療原發性骨質疏松癥時，在用藥長達一定時間(3～5年)后應重新評估其療效，對于骨折中低風險的患者有開展藥物假期的必要性，從而可以避免不必要的用藥以及增加罕見不良反應發生率；而對于療效較差者，也需考慮換用其他抗骨質疏松治療藥物，避免病情惡化，增加骨折發生風險。