轉(zhuǎn)錄因子FoxO1在糖尿病心肌缺血再灌注損傷中作用的研究進(jìn)展

周 璐，王雅楓，蘇娃婷，雷少青

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科，武漢 430060)

糖尿病是一種嚴(yán)重危害人類身體健康的慢性疾病，我國(guó)是糖尿病的發(fā)病大國(guó)。缺血性心臟病是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的最主要原因之一[1]。在臨床上，有效恢復(fù)缺血心肌的血液灌注是治療缺血性心臟病的根本途徑。然而，缺血心肌在恢復(fù)血液灌注后其缺血性損傷進(jìn)一步加重，即心肌缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury,IRI)。循證醫(yī)學(xué)研究進(jìn)一步顯示，糖尿病患者較非糖尿病患者更不易耐受IRI，即糖尿病心肌缺血易損性增加[2]。盡管目前關(guān)于糖尿病心肌缺血易損性增加的機(jī)制還不清楚，但心肌代謝改變可能是糖尿病IRI發(fā)生、發(fā)展過程中的重要機(jī)制。叉頭轉(zhuǎn)錄因子O亞型1(Forkhead transceiption factor of class O1,FoxO1)是調(diào)控心肌代謝的重要因子，同時(shí)也是胰島素信號(hào)通路中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。在糖尿病狀態(tài)下FoxO1過度活化。現(xiàn)對(duì)FoxO1過度活化調(diào)控心肌代謝并導(dǎo)致糖尿病心肌缺血再灌注易損性增加的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述，為臨床治療和保護(hù)糖尿病患者心肌缺血提供潛在新靶點(diǎn)和依據(jù)。

1 FoxO1的結(jié)構(gòu)與活性調(diào)節(jié)

1.1 FoxO1轉(zhuǎn)錄因子簡(jiǎn)介 FoxO轉(zhuǎn)錄因子家族屬于進(jìn)化上高度保守的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子Fox(A～S)19個(gè)超家族其中之一，由FoxO1(FKHR)、FoxO3(FKHRL1)、FoxO4(AFX)和FoxO6蛋白組成[3]。FoxO亞家族各自的表達(dá)部位不同，F(xiàn)oxO1主要表達(dá)于肝細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、胰島β細(xì)胞；FoxO3a在腫瘤細(xì)胞和腎臟中表達(dá)占主導(dǎo)地位；FoxO4在肌肉組織中表達(dá)豐富[4]，F(xiàn)oxO6主要存在于發(fā)育中的大腦[5]。FoxOs廣泛存在于生物體中，參與多種細(xì)胞的生理過程，如細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、活性氧類(reactive oxygen species,ROS)反應(yīng)、長(zhǎng)壽、癌癥、細(xì)胞周期和新陳代謝的調(diào)節(jié)等[6]。

FoxO蛋白的一個(gè)共同特征就是具有由110氨基酸組成的DNA結(jié)合域，是起調(diào)節(jié)作用的主要結(jié)構(gòu)，由4個(gè)螺旋(H1、H2、H3和H4)，2個(gè)翼環(huán)(W1、W2)和3個(gè)β鏈(S1、S2、S3)組成[7]。在該結(jié)構(gòu)域中，Helix-3是主要的DNA識(shí)別元件，其包含高度保守的N-X-X-R-H-X-X-C/T序列，促使其與DNA螺旋槽結(jié)合。FoxOs還含有核定位序列、核輸出序列和含有反式激活結(jié)構(gòu)域的C端[8]。研究表明，F(xiàn)oxO1可與Daf-16結(jié)合元件的5′-GTAAA (T/C) AA-3′序列和胰島素反應(yīng)序列5′-(C/A) (A/C) AAA(C/T) AA-3′結(jié)合[9]。FoxO1與下游DNA相互結(jié)合的復(fù)雜位點(diǎn)是FoxO1活性調(diào)節(jié)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

1.2 FoxO1轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)節(jié) FoxO1轉(zhuǎn)錄活性主要受磷酸化、乙酰化和泛素化修飾方式的調(diào)節(jié)。①磷酸化修飾：FoxOs由各種蛋白激酶磷酸化來修飾調(diào)節(jié)FoxOs轉(zhuǎn)錄因子的位點(diǎn)，改變FoxO1的亞細(xì)胞定位、與DNA分子結(jié)合的親和能力和轉(zhuǎn)錄活性[10-11]。FoxO1是胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子1信號(hào)通路下游的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子[12],其活性主要受上游磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt)調(diào)節(jié)，胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子1信號(hào)通路的激活使PI3K催化形成磷酰肌醇-3,4,5-三磷酸，激活A(yù)kt。活化的Akt繼而磷酸化FoxO1的Thr24、Ser256和Ser319三個(gè)磷酸化位點(diǎn)，引起FoxO1轉(zhuǎn)錄因子磷酸化[13]。磷酸化的FoxO1蛋白可特異性的與14-3-3蛋白結(jié)合，削弱了FoxO1蛋白與DNA的結(jié)合能力，從而使FoxO1轉(zhuǎn)錄因子從核DNA錨定位點(diǎn)釋放出來，從細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì),從而導(dǎo)致FoxO1的轉(zhuǎn)錄活性下降，抑制FoxO1調(diào)控下游基因的表達(dá)活性[14]。PI3K/Akt活性減弱時(shí)，F(xiàn)oxO1呈去磷酸化狀態(tài)，使其重新定位于細(xì)胞核，F(xiàn)oxO1轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)。此外，蛋白激酶Cδ和c-Jun氨基端激酶等通過阻止磷酸化的FoxO1和14-3-3蛋白的相互結(jié)合，增強(qiáng)FoxO1的核定位[15-16],使FoxO1轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)，見圖1。②乙酰化修飾：FoxO1的乙酰化修飾發(fā)生在DNA結(jié)合區(qū)的賴氨酸殘基上，這3個(gè)賴氨酸殘基分別為L(zhǎng)ys242、Lys245和Lys262。乙酰化后的FoxO1與DNA結(jié)合區(qū)的活性降低，導(dǎo)致其轉(zhuǎn)錄活性降低。然而，沉默信息調(diào)節(jié)因子(silent information regulator,Sir)2是一種去乙酰化酶，Sirt1是哺乳動(dòng)物具有的7種 Sir2的其中之一。Sirt1可以催化FoxO1去乙酰化從而抑制其轉(zhuǎn)錄活性。③泛素化修飾：FoxO1蛋白的Ser256位點(diǎn)發(fā)生磷酸化后能夠被Skp/Cul/F-box 蛋白泛素復(fù)合體識(shí)別后聚泛素化，泛素化作用后的FoxO1蛋白會(huì)通過蛋白酶體的解蛋白作用而降解[17]。

PI3K:磷脂酰肌醇-3-激酶;Akt:蛋白激酶B;Phosphate group:磷酸鹽組;Cytosol:細(xì)胞質(zhì)；Nucleus:細(xì)胞核；Nucleus export：核輸出；Nucleus import：核轉(zhuǎn)入；increased transcription：增加轉(zhuǎn)錄；decreased transcription:降低轉(zhuǎn)錄

2 FoxO1與糖尿病代謝

糖尿病是一組以高血糖為主要特征的代謝性疾病。其發(fā)病機(jī)制為機(jī)體內(nèi)胰島素分泌不足或機(jī)體利用胰島素障礙(胰島素抵抗)，而糖代謝、脂代謝異常是引起糖尿病及其心血管并發(fā)癥的重要環(huán)節(jié)。如上所述，F(xiàn)oxO1主要表達(dá)在胰島β細(xì)胞等[4]，這些組織是胰島素分泌的主要部位，且與機(jī)體的糖脂代謝高度相關(guān)。

2.1 FoxO1與糖代謝 機(jī)體通過外周組織和內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生、攝取、異生和分解來維持全身葡萄糖的穩(wěn)態(tài)，肝臟是機(jī)體葡萄糖代謝的主要器官。FoxO1是胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)因子[18]。肝臟糖異生由葡萄糖6-磷酸酶和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶兩種關(guān)鍵酶控制[3]。在肝細(xì)胞中，F(xiàn)oxO1活化可以激活葡萄糖6-磷酸酶與磷酸烯醇丙酮酸羧激酶糖異生基因的轉(zhuǎn)錄，參與調(diào)控血糖水平[18]。在進(jìn)食狀態(tài)下，胰島素激活胰島素受體PI3K/Akt,Akt磷酸化FoxO1,導(dǎo)致FoxO1離開細(xì)胞核而影響其轉(zhuǎn)錄活性，抑制糖異生；而在禁食狀態(tài)下，胰島素的信號(hào)較弱，F(xiàn)oxO1在Akt位點(diǎn)去磷酸化定位到細(xì)胞核中，從而誘導(dǎo)兩種糖異生關(guān)鍵酶(葡萄糖6-磷酸酶、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶)的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)肝臟糖異生，重建血糖穩(wěn)態(tài)。除葡萄糖6-磷酸酶、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶外，F(xiàn)oxO1還可以調(diào)節(jié)丙酮酸脫氫酶激酶4等糖異生相關(guān)基因[19]。丙酮酸脫氫酶激酶4使丙酮酸脫氫酶復(fù)合物的亞基磷酸化，抑制其向乙酰輔酶A轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致丙酮酸從三羧酸循環(huán)或脂肪酸合成轉(zhuǎn)向糖原異生。因此，F(xiàn)oxO1有助于在饑餓期間維持正常的血糖水平[12]，而在胰島素抵抗或糖尿病的條件下，由于缺乏胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控，過度活躍的FoxO1以不受控方式持續(xù)促進(jìn)糖異生，從而導(dǎo)致高糖血癥，最終參與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[20-21]。

2.2 FoxO1與脂代謝 FoxO1參與脂質(zhì)代謝并在糖尿病脂質(zhì)代謝紊亂中起關(guān)鍵作用[22]。極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)在肝臟中組裝和生成，并且受胰島素的嚴(yán)格調(diào)節(jié)。禁食條件下誘導(dǎo)肝VLDL的生成，導(dǎo)致血液中VLDL增加，而餐后胰島素的釋放會(huì)抑制肝VLDL的產(chǎn)生限制血漿三酰甘油的累積。FoxO1在微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和載脂蛋白C-Ⅲ的胰島素依賴性調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與載脂蛋白C-Ⅲ分別為催化三酰甘油脂蛋白的生產(chǎn)和清除中的限速步驟[23]。胰島素作用減弱時(shí)增加FoxO1活性，誘導(dǎo)微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有利于VLDL的組裝，并誘導(dǎo)載脂蛋白Ⅲ減少外周三酰甘油分解代謝。在糖尿病受試者中，由于肝臟中的胰島素抵抗，F(xiàn)oxO1過度活化，胰島素抑制VLDL的能力受損，導(dǎo)致過量的VLDL分泌和血液中三酰甘油顆粒的累積，這種糖尿病脂質(zhì)代謝異常表現(xiàn)為高三酰甘油血癥[24]。

3 FoxO1與糖尿病心肌IRI的關(guān)系

3.1 FoxO1在維持正常心肌功能中的作用 正常水平的FoxO1是調(diào)節(jié)心臟穩(wěn)態(tài)的重要組分，是維持心肌細(xì)胞正常代謝和存活的關(guān)鍵。研究顯示，F(xiàn)oxO1缺乏引起血管和心臟發(fā)育不全，導(dǎo)致小鼠胚胎在10.5～11 d死亡[25]。FoxO1-/-胚胎還表現(xiàn)為發(fā)育不全的主動(dòng)脈和心臟循環(huán)受損[26]。另有研究顯示，心臟中FoxO1的缺失會(huì)誘導(dǎo)增加NaV1.5的表達(dá)導(dǎo)致Na+負(fù)荷增加和缺血性心臟病的發(fā)生[27]。

然而，F(xiàn)oxO1過度活化會(huì)導(dǎo)致心臟功能障礙。Qi等[28]研究發(fā)現(xiàn)FoxO1與肌球蛋白重鏈基因的啟動(dòng)子區(qū)域相互作用并刺激其表達(dá)，促進(jìn)心臟肥大和損害心臟的收縮性最終導(dǎo)致心力衰竭。另有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病心肌FoxO1過度活化促進(jìn)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)，進(jìn)一步誘導(dǎo)靶蛋白如甘油醛-3-磷酸脫氫酶和胱天蛋白酶-3的亞硝基化，導(dǎo)致高血糖后心肌細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致糖尿病心肌功能紊亂[24]。

3.2 FoxO1過度活化導(dǎo)致機(jī)體代謝紊亂 FoxO1在調(diào)節(jié)心肌代謝中尤為重要。FoxO1活性受胰島素負(fù)性調(diào)節(jié)，胰島素通過Akt依賴途徑使FoxO1磷酸化，這引起14-3-3蛋白與FoxO1磷酸化部位相結(jié)合隨后從細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)，從而降低FoxO1的轉(zhuǎn)錄調(diào)控能力。在糖尿病狀態(tài)下，F(xiàn)oxO1活化可增加心肌脂肪酸的攝取及氧化，同時(shí)抑制葡萄糖氧化利用率，這會(huì)引起心肌脂肪酸蓄積，當(dāng)脂肪酸攝入量超過心肌細(xì)胞脂肪酸代謝能力時(shí)，將導(dǎo)致細(xì)胞線粒體功能紊亂而產(chǎn)生過量ROS致細(xì)胞損傷。ROS一方面可直接導(dǎo)致組織器官的氧化損傷，另一方面可造成機(jī)體一氧化氮合酶系統(tǒng)異常，包括內(nèi)皮型一氧化氮合酶脫偶聯(lián)與誘導(dǎo)型一氧化氮合酶過表達(dá)，由此造成的后果是機(jī)體不僅不能催化產(chǎn)生具有生物活性的一氧化氮，相反會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生ROS具有更強(qiáng)蛋白硝基化能力與細(xì)胞毒性的過氧亞硝基陰離子,從而加重心肌損傷，這可能是糖尿病心臟不易耐受IRI的主要原因[29]。

4 FoxO1與糖尿病心肌IRI

目前治療糖尿病患者缺血性心臟病的主要措施是恢復(fù)缺血心肌的有效動(dòng)脈血液灌注，而缺血心肌在恢復(fù)血流灌注后其缺血性損傷進(jìn)一步加重，即心肌IRI。有研究顯示，在小鼠的糖尿病心肌IRI模型中，適度上調(diào)心臟中FoxO1的表達(dá)可減輕心臟損傷，而當(dāng)糖尿病心臟過度表達(dá)或者FoxO1的缺失會(huì)加劇缺血再灌注誘導(dǎo)的心肌損傷[30]。Guo等[31]研究顯示，糖尿病狀態(tài)心臟的FoxO1蛋白過度活化表達(dá),糖尿病狀態(tài)增加了心肌對(duì)IRI的易感性，而FoxO1表達(dá)下調(diào)提高了糖尿病心臟對(duì)IRI的耐受性。然而過度活化的FoxO1蛋白通過中的氧化應(yīng)激、自噬、凋亡等過程參與糖尿病心肌IRI。

4.1 FoxO1與糖尿病心肌IRI有關(guān)的氧化應(yīng)激 FoxO1是細(xì)胞應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)。線粒體是細(xì)胞內(nèi)ROS的主要來源。胰島素等因子均可通過激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶或線粒體途徑增加ROS的生成。過量的非生理濃度的ROS會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激。而心肌細(xì)胞在受到IRI時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量的自由基，導(dǎo)致DNA、RNA、蛋白質(zhì)和多糖的氧化、交聯(lián)、變性和降解，最終導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。細(xì)胞的抗氧化能力降低或增強(qiáng)時(shí)也會(huì)發(fā)生氧化應(yīng)激。FoxO轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)編碼細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外抗氧化蛋白基因的表達(dá),一方面FoxOs可刺激編碼線粒體內(nèi)超氧化物歧化酶2、過氧化物酶3等抗氧化蛋白基因的轉(zhuǎn)錄，另一方面ROS形成的應(yīng)激刺激可以通過FoxOs的磷酸化和乙酰化等翻譯后修飾改變FoxO蛋白的亞細(xì)胞定位[32]。

4.2 FoxO1與糖尿病心肌IRI有關(guān)的凋亡 細(xì)胞凋亡是決定IRI程度的特征性變化之一[33]。線粒體氧化損傷是IRI期間氧化應(yīng)激增加的結(jié)果，同時(shí)這種損傷反過來會(huì)加劇IRI[34]。線粒體氧化損傷引起的線粒體通透性改變、線粒體腫脹、促凋亡蛋白釋放和線粒體氧化磷酸化解偶聯(lián)等一系列變化，導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能障礙最終會(huì)引起心肌細(xì)胞的凋亡。心肌氧化應(yīng)激增加和抗氧化應(yīng)激能力降低可使糖尿病心臟易于發(fā)生IRI誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[35]。據(jù)報(bào)道，在糖尿病期間FoxO1通過增加胱天蛋白酶和細(xì)胞死亡受體的表達(dá)能力導(dǎo)致細(xì)胞死亡,除傳統(tǒng)途徑，F(xiàn)oxO1還可直接增加一些促凋亡蛋白如Bim、Puma的表達(dá)[36]。

在心肌細(xì)胞IRI過程中，Sirt1調(diào)節(jié)的FoxO1乙酰化水平影響心臟中凋亡途徑。Hsu等[37]研究顯示，Sirt1通過上調(diào)抗氧化分子和激活FoxO1來下調(diào)促凋亡分子來減少氧化應(yīng)激，保護(hù)心臟降低IRI。

4.3 FoxO1與糖尿病心肌IRI有關(guān)的自噬 自噬是一種細(xì)胞程序性的死亡方式，線粒體自噬是細(xì)胞清除損傷或衰老線粒體的主要途徑[38]，線粒體自噬歸屬于自噬。有研究表明，IRI與自噬特別是線粒體自噬功能紊亂密切相關(guān)[39]。

`機(jī)體在糖尿病狀態(tài)下，心肌代謝發(fā)生紊亂，葡萄糖利用受到限制，心臟轉(zhuǎn)而主要利用脂肪酸氧化供能。而細(xì)胞攝入的脂肪酸濃度超過其代謝能力時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致脂肪酸蓄積。心肌細(xì)胞利用脂肪酸過多時(shí)可導(dǎo)致脂毒性心功能紊亂及心臟不易耐受IRI[40]。FoxO1對(duì)脂肪酸的攝取調(diào)節(jié)使其成為心臟功能的重要參與者[36]。

心肌細(xì)胞在缺血狀態(tài)時(shí)，機(jī)體清除ROS的能力減弱，而心肌細(xì)胞再次恢復(fù)血液供應(yīng)時(shí)，ROS大量產(chǎn)生甚至出現(xiàn)堆積，堆積的大量ROS對(duì)心肌細(xì)胞會(huì)造成直接傷害，并會(huì)導(dǎo)致線粒體的損傷，使線粒體產(chǎn)生更多的ROS，造成一種惡性循環(huán)[39]。

PINK1(PTEN induced putative kinase)是FoxOs的潛在靶點(diǎn)[41]，研究表明FoxO1主要通過與PINK的啟動(dòng)子結(jié)合發(fā)揮作用[42]。ROS等引起線粒體損傷時(shí)，阻礙PINK1從線粒體外膜進(jìn)入體腔，使PINK1聚集于線粒體外膜。此時(shí)PINK1會(huì)招募Parkin到線粒體，E3泛素鏈接酶被激活，通過泛素化底物以激活線粒體自噬[43]。

通過適當(dāng)增強(qiáng)線粒體自噬水平可減輕心肌IRI，而當(dāng)損傷的線粒體數(shù)量超過其清除能力或機(jī)體線粒體自噬發(fā)生缺陷時(shí)，細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)程序性死亡，加重心肌缺血再灌注的損傷程度[44-45]。

4.4 FOXO1與糖尿病心肌IRI有關(guān)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 缺血等壓力因素破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能，導(dǎo)致蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊和展開，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中錯(cuò)誤折疊和未折疊的蛋白質(zhì)累積即被稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[46]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是糖尿病心肌病發(fā)病機(jī)制中的重要因素，過度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡[47]，并有證據(jù)表明FoxO1過度激活與過度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相互交織[36]。FoxO1是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的上游調(diào)節(jié)因子[36]。RNA結(jié)合蛋白QKI5使FoxO1的mRNA不穩(wěn)定，進(jìn)而可以抑制心肌細(xì)胞中FoxO1的表達(dá)和活化[48]。在QKI5缺失的心臟中，F(xiàn)oxO1過度激活并隨之放大內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，增強(qiáng)糖尿病心臟IRI的不耐受性，而糖尿病心臟中QKI5的恢復(fù)可顯著減輕IRI[31]。

5 小 結(jié)

FoxO1活化是糖尿病性心肌病發(fā)展的核心[49]。馮世棟等[50]研究顯示，在糖尿病小鼠心肌點(diǎn)注射FoxO1 siRNA來下調(diào)FoxO1表達(dá)的心肌缺血再灌注模型中，可以減輕心肌IRI。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，高糖孵育乳鼠心肌細(xì)胞會(huì)造成細(xì)胞內(nèi)FoxO1表達(dá)量增高，加重心肌細(xì)胞缺氧/復(fù)氧后細(xì)胞損傷，轉(zhuǎn)染FoxO1 siRNA的細(xì)胞內(nèi)FoxO1表達(dá)量下降導(dǎo)致缺氧/復(fù)氧損傷減輕[51]。 FoxO1抑制劑AS1842856發(fā)揮空腹降糖作用并改善糖耐量[52]和逆轉(zhuǎn)小鼠心臟不利重塑和改善收縮功能，從而提出糖尿病心肌心肌IRI是多方面綜合作用的結(jié)果[53]。FoxO1作為其信號(hào)通路的共同作用靶點(diǎn)，參與的氧化應(yīng)激、凋亡、自噬和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等在糖尿病IRI過程都發(fā)揮重要作用。糖尿病心肌缺血再灌注也是臨床醫(yī)師經(jīng)常面臨的情況，隨著FoxO1在糖尿病心肌IRI的闡述，進(jìn)一步了解FoxO1轉(zhuǎn)錄因子的作用機(jī)制，將會(huì)為臨床治療糖尿病患者心肌IRI提供的靶點(diǎn)與臨床依據(jù)。