抑郁狀態下海馬突觸可塑性變化及相關機制

連嘉惠，張治楠，梁麗艷，黃 蕓，曲姍姍，黃 泳

(南方醫科大學中醫藥學院，廣州 510515)

抑郁癥是以顯著而持久的心境低落、思維遲緩、認知功能損害、意志活動減退以及軀體癥狀為主要臨床特征的一類心境障礙[1]。我國抑郁癥的發病率為6%，目前已確診的抑郁癥患者約3 000萬，預計到2020年，抑郁癥將成為僅次于心血管疾病的第二大疾病[2]。

抑郁癥并非完全是功能性精神障礙，部分患者也存在腦形態結構的改變。研究證實，腦內多個結構(皮質、海馬、杏仁核、下丘腦)及其神經遞質(5-羥色胺、去甲腎上腺素)的功能失調參與了抑郁癥的發病過程[3]。海馬參與情感、記憶、內分泌整合等過程，與人類情感性疾病的發生關系密切[4]。海馬分為CA1、CA2、CA3、CA4區以及齒狀回，其中CA1、CA2、CA3、CA4區皮質可分為多形層、錐體層和分子層，而齒狀回的皮質則分為分子層、顆粒層和多形層，顆粒下層含神經干細胞，有新神經元的生長，具有較高的神經可塑性[5-6]。

突觸是神經元之間信息傳遞和處理的基本結構。腦組織對刺激會產生適應性改變，這種改變也稱為突觸可塑性，突觸可塑性具體表現為突觸特異性數目、結構和功能發生變化，從而影響腦神經功能。突觸可塑性對于個體在多變的內、外環境中保持正常的功能非常重要，其也使得腦組織具有自我修復的能力。突觸可塑性異常會導致神經元反應適應性不良及異常[7]。近年來越來越多的研究表明，抑郁的發病與海馬突觸可塑性的改變關系密切[8-9]。

1 抑郁狀態海馬體積縮小

大量研究發現，抑郁癥患者的特定腦區發生了萎縮，以海馬萎縮較為突出[10-11]。進一步研究發現，抑郁癥患者的全腦體積與正常人比較無明顯差別，但海馬體積卻明顯縮小[12]。抑郁患者海馬的萎縮程度與病情發作關系密切，海馬萎縮嚴重者多是重度抑郁患者或病情反復發作者，抑郁每次發作都會導致明顯的海馬體積縮小[13]。因此，抑郁癥的反復發作導致了海馬萎縮。

尼氏染色和透射電子顯微鏡研究發現，抑郁動物海馬的神經元發生病理改化，包括錐體層變薄，細胞間隙增加，神經細胞排列疏松、無序，細胞體積明顯縮小，細胞結構不完整，細胞核萎縮、突起減少，甚至有細胞缺失的現象[14]。抑郁狀態下，海馬神經元的凋亡和自噬明顯增加，凋亡和自噬也是抑郁狀態下海馬體積縮小的機制之一[15]。

抑郁患者長期處于慢性應激狀態下，而體內糖皮質激素長期處于較高水平。海馬神經元含豐富的糖皮質激素受體，糖皮質激素水平過高會引起海馬神經元功能紊亂，甚至導致細胞凋亡[16]。抑郁狀態下，海馬神經元的各類細胞器都有不同程度的損害[17]。研究表明，慢性應激導致海馬體積縮小，伴隨著海馬神經元損傷，CA3、CA1神經元萎縮和數目減少[18-19]。因而在抑郁狀態下，海馬神經元丟失過多是導致體積縮小的原因之一。

2 抑郁狀態海馬突觸可塑性改變

近年來越來越多的研究表明，抑郁的發病與海馬突觸可塑性的改變相關：①慢性應激(抑郁發生的外界因素)可降低突觸的可塑性；②微陣列基因分析發現，抑郁癥患者海馬突觸相關基因表達下調，突觸數量明顯減少[8]；③抑郁動物的海馬、前額葉較正常動物萎縮，伴突觸可塑性降低[9]。抗抑郁治療能逆轉上述突觸可塑性的改變。

海馬參與情感記憶等過程，其突觸可塑性突出。長時程增強(long-term potentiation，LTP)和長時程抑制(long-term depression，LTD)是突觸可塑性的兩種表現形式[20]。早在1966年人們就在海馬中觀察到了LTP現象，從此學者們對海馬突觸可塑性的研究不斷深入。

抑郁狀態下除神經元丟失外，還伴隨有LTP、LTD的改變，海馬和前額葉錐體細胞的突觸可塑性的LTP、LTD改變尤為明顯[21]。研究發現，抑郁癥患者海馬突觸數量減少、結構破壞，且病情與海馬神經發生以及突觸減少關系密切[12]。動物實驗表明，抑郁動物的突觸數量明顯減少，殘存的突觸結構及功能都有不同程度的損傷[22]。進一步研究發現，抑郁動物的海馬神經元樹突網狀結構瓦解，樹突棘密度下降，CA3區錐體細胞的變化尤為突出[23]。

突觸結構和功能的可塑性涉及多方面的調節，部分調控機制與抑郁的發生關系密切。研究表明，下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸、神經營養因子、炎性因子、代謝異常等導致的海馬突觸可塑性異常與抑郁的發生關系密切[8]。

2.1 HPA軸與糖皮質激素導致的突觸可塑性變化 抑郁癥的誘發因素包括急性創傷或慢性應激。研究表明，長期處于應激狀態下會導致表觀遺傳學改變(DNA甲基化、組蛋白乙酰化)，這些改變會引起行為異常[27]。應激狀態下最顯著的改變是HPA軸的激活和糖皮質激素的釋放[28]。正常狀態下，這種改變是為了激活機體的“戰斗或逃跑”反應，即生物體在面對危險時，HPA軸被迅速激活，糖皮質激素釋放入血以提高機體的反應能力，從而應對危機。但長期處于應激狀態下，糖皮質激素的水平居高不下，HPA軸持續激活，不僅會導致HPA軸負反饋調節喪失，還會影響大腦的正常功能。HPA負反饋調節異常的人更易患抑郁，如促腎上腺皮質激素釋放激素受體蛋白1和FK506-結合蛋白5基因異常的人對HPA軸的負反饋調節減弱，抑郁的患病率高于常人[29]。海馬神經元含有豐富的糖皮質激素受體，其是長期應激狀態下功能易受損的區域之一[30]。

糖皮質激素水平升高會從多個方面損傷海馬神經元的功能，進而導致行為異常。長期注射腎上腺糖皮質激素會導致海馬神經元突觸數目減少、功能受損，神經元固縮喪失，海馬萎縮，以及個體水平出現抑郁行為[31]。急性應激會導致細胞外谷氨酸水平的異常升高，通過興奮性中毒造成損傷[32]。近年來，隨著對HPA軸和糖皮質激素研究的不斷深入發現，糖皮質激素異常影響多個調控蛋白轉錄的通路，包括AMPAR、PSD95等突觸蛋白減少，抑郁狀態下突觸蛋白合成受阻，從而影響突觸的正常功能[33]。此外，糖皮質激素過高還會導致神經營養因子轉錄水平下調，導致突觸可塑性減弱[34]。

2.2 神經營養因子導致的突觸可塑性變化 神經營養因子是神經元生長和存活所必需的一類蛋白質分子，通常由神經所支配的組織(如肌肉)和星形膠質細胞產生[35]。許多神經營養因子與抑郁的發生及突觸可塑性相關，最具代表性的與抑郁相關的神經營養因子是腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)。

神經營養因子對于海馬的突觸連接及功能保持有重要作用。慢性應激狀態下，神經營養因子減少，海馬的神經元突觸結構和功能受損[36]。研究表明，抑郁狀態下海馬的BDNF明顯減少[37]，且近1/4的抑郁癥患者的BDNF基因存在缺陷[38]。對動物的BDNF基因進行干擾發現，海馬神經元突觸數量、樹突棘長度明顯下降，海馬和前額葉明顯萎縮，增加了抑郁癥的易感性[39]。BDNF基因缺陷者的記憶力較正常人下降，海馬體積也較小，遭受創傷或壓力狀態下更易患抑郁[38]。BDNF基因異常時不僅更易患抑郁癥，且抗抑郁藥也無法起效，說明抗抑郁藥的起效也需要BDNF，如BDNF能維持選擇性血清素再吸收抑制劑調節海馬突觸可塑性的效用[40]。綜上，抑郁狀態下海馬BDNF的減少造成海馬等腦區的萎縮，并影響突觸功能，導致抑郁行為。

神經營養因子調控多個神經元細胞內的信號通路，主要調控神經元的活性和突觸連接。近年來研究的熱點集中在磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinosi-tide 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/Akt)、促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)/胞外信號調節激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)信號通路[41-42]。這些通路的下游具有調節神經元存活及突觸可塑性的作用，且具有共同的調控靶點——哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物1(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)。mTORC1參與了神經元突觸可塑性的調節，調控突觸蛋白的合成[43]，而mTORC1不僅受神經營養因子的調控，也受激素、能量及代謝等因素的影響。

研究表明，抑郁癥患者海馬的mTORC1被抑制，這種改變可導致海馬突觸蛋白合成減少、突觸可塑性改變[43]。慢性應激會導致mTORC1負激活，從而導致海馬突觸可塑性異常及行為異常[43]。部分抗抑郁藥能激活mTORC1通路[44-45]。綜上，mTORC1通路是海馬神經營養因子減少引起抑郁發生的重要機制。

2.3 免疫與炎性因子導致的突觸可塑性變化 創傷和慢性應激也會引起炎性因子的釋放。各類炎性因子的異?？梢砸鹨钟魳有袨閇46]。抑郁患者血清中白細胞介素-1、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等促炎因子的水平明顯升高，抗抑郁治療后，這些促炎因子恢復到正常水平[47-48]。研究發現，中和患者血清中的腫瘤壞死因子-α后，抑郁癥狀也隨之減輕[49]，且腫瘤壞死因子-α抑制劑能減輕抑郁患者的癥狀，但只對有明顯炎癥的患者有效[50]。海馬的炎性因子是由小神經膠質細胞合成釋放的。小神經膠質細胞是海馬的主要免疫細胞，參與了突觸可塑性的調控以及突觸的形成和修整[51-52]。小神經膠質細胞異?；顒?，釋放炎性因子，從而影響了海馬谷氨酸能突觸的正常功能，患者出現抑郁行為[53]。

需要注意的是，低水平的促炎因子能激活海馬的PI3K/Akt通路，維持正常的突觸可塑性，但其異常升高會影響p38、核因子κB通路，造成突觸損傷[54]。因此，炎性因子在生理狀態下可維持正常的大腦機能，但異常升高時可能會導致抑郁。

2.4 能量及代謝異常導致的突觸可塑性變化 一些導致代謝紊亂的疾病可能是抑郁癥的危險因素。肥胖患者血清糖皮質激素、炎性因子水平異常升高，患抑郁癥的可能性也升高[55]。肥胖、糖尿病患者的海馬存在不同程度的損傷，并伴有一定程度的認知損害，導致抑郁癥發生的可能性增加[56-57]。高脂飲食可導致動物出現抑郁樣行為，伴有神經環路異?；蚝ｑR突觸可塑性異常[58]。

細胞水平代謝的核心內容是細胞呼吸，細胞呼吸的主要場所是線粒體。在各種抑郁相關的疾病中均發現有線粒體能量代謝的異常，可見細胞呼吸異常也與抑郁相關[59]。此外，BDNF也參與了呼吸鏈的調節，BDNF可以調節急性突觸功能和(或)多個部位的突觸可塑性中樞呼吸網絡，包括孤束核、前博辛格復合體、K-F核以及膈肌的運動神經元池,故BDNF對于能量代謝紊亂與抑郁的發生十分重要[60]。

許多信號轉導通路參與了能量代謝的調節與抑郁的發生，除神經生長因子調控通路外，還有AMPK通路。AMPK通路主要參與胞內能量代謝平衡的維持。長期高脂飲食會引起胰島素抵抗，糖皮質激素異常，海馬中胰島素減少，PI3K/Akt/mTORC1激活減少，AMPK通路被激活[61]。AMPK下游的調節對象之一也是mTORC1，因此也能夠調控海馬神經元突觸的可塑性[62]。

近年來，研究熱點轉移到腸道菌群對進食、能量平衡以及腦神經功能影響的研究上。研究表明，腸道菌群的異常也會導致行為異常，甚至抑郁[63]。其機制可能與腸道菌群通過影響腸道免疫細胞釋放免疫因子，從而改變海馬等腦區突觸的可塑性有關；也有假說提出，腸道菌群可通過能量代謝影響海馬等腦區[64]。目前此類研究多為相關性研究，具體機制尚不明確，目前還無定論。

總之，能量代謝異常一方面會改變機體糖皮質激素與炎性因子的水平，一方面可通過胰島素水平調節海馬胰島素依賴的通路如PI3K/Akt/mTORC1、AMPK通路，從而改變海馬突觸可塑性。運動能增加海馬BDNF的水平，提高線粒體質量，激活mTORC1，增加整體突觸可塑性，對于抑郁癥的治療效果明顯[65-66]。

3 以海馬突觸可塑性為靶點的治療

抑郁狀態下海馬突觸可塑性可能是一些抗抑郁療法發揮作用的基礎。長期服用抗抑郁藥物能使患者BDNF及其酪氨酸激酶受體B的表達增加，促進海馬神經發生，促進神經元突觸形成，并阻止神經元萎縮[26]；電針能夠提高線粒體細胞色素C氧化酶的活性，通過抗氧化或抑制氧化自由基生成，抑制海馬神經細胞凋亡；不同頻率的電針可對AMPAR、NMDAR產生不同程度的影響，從而參與神經突觸可塑性的調節[24]；加味溫膽湯能夠使抑郁大鼠海馬神經元數目減少，凋亡現象逆轉[67]；應用柴胡疏肝散的抑郁大鼠，海馬神經元形態基本恢復正常，凋亡和自噬作用顯著降低[18]。

4 結 語

抑郁癥的發病機制復雜，原因不明。但可以明確的是，抑郁狀態下特定腦區存在結構改變，如海馬萎縮[22]。隨著患病人數的激增以及新型抗抑郁藥的研發，以往“單胺理論”的缺陷日益明顯[68-69]。近年來的研究漸漸轉向海馬突觸可塑性的改變。慢性應激是抑郁的主要誘發因素。應激狀態下最顯著的變化是HPA軸的激活和糖皮質激素的升高。海馬神經元含豐富的糖皮質激素受體，長期處于慢性應激狀態下，糖皮質激素異常升高，導致海馬神經元突觸數目減少、功能受損，神經元固縮喪失，表現為海馬萎縮[28]。神經營養因子是神經元生長和存活所必需的，其與抑郁的發生也密切相關，其中最經典的是BDNF在抑郁狀態下顯著減少。神經營養因子調控神經元內mTORC1相關的信號通路，mTORC1參與神經元突觸可塑性調節，調控突觸蛋白的合成。因此抑郁狀態下，神經營養因子的減少也是海馬突觸可塑性改變的機制之一。免疫與炎癥反應是機體御外的防線，抑郁狀態下海馬免疫系統異常激活、炎性因子過度釋放，阻礙了海馬谷氨酸能突觸的正常功能[70]。此外，部分代謝紊亂狀態下，血清糖皮質激素、炎性因子的水平異常升高，線粒體功能異常，特別是AMPK通路異常導致海馬突觸的可塑性受損，這也是抑郁癥發病的機制之一[61]。

這幾方面相互影響，如糖皮質激素過高可抑制神經營養因子的合成；代謝紊亂狀態下，血清糖皮質激素、炎性因子水平異常升高。神經營養因子下游通路基本都能匯總到mTORC1，調控突觸可塑性，能量相關的AMPK通路下游也對mTORC1進行調控?？梢?，mTORC1可能是抑郁狀態下海馬突觸可塑性變化的一個關鍵分子[71]。目前，一些新型的抗抑郁藥和中醫藥治療也以海馬突觸可塑為治療靶點，特別是對氯胺酮快速抗抑郁的研究，將抑郁治療的焦點轉移到了突觸可塑性上[72]，為抑郁癥的機制研究以及藥物研發開拓了新思路。