仲黃顆粒配合手術治療骨量減少的腰椎間盤突出癥臨床療效及對BMD、血清OPG水平的影響

吳亞東 韋慶申 魯玉州 王金國* 漢吉健 史曉林

1．日照市中醫醫院，山東日照276800

2．山東中醫藥大學，山東濟南250355

3．浙江中醫藥大學第二附屬醫院，浙江 杭州310005

腰椎間盤突出癥(lumbar disc herniation，LDH)是骨科臨床診療中最為常見的疾病之一［1］，隨著老齡化社會的到來，同時合并骨量減少的人群逐年增加。外科手術是目前治療本病的一個重要手段，其中腰椎后路椎間融合術(posterior lumbar interbody fusion，PLIF)是臨床常見治療腰椎間盤突出癥的經典有效術式［2］。對該類患者如果術后不重視骨質疏松癥的治療，可能會帶來諸如植骨不融合、融合器沉降、椎弓根螺釘松動等問題，從而導致內固定失效、融合失敗及生活質量的下降。而血清骨保護素(osteoprotegerin，OPG)水平的高低與骨骼更新的關聯性逐漸被證實，是近年來治療方案的常見選擇位點。為此，筆者研究了PLIF手術配合仲黃顆粒對合并骨量減少的腰椎間盤突出癥患者Oswestry功能障礙指數(oswestry disability index，ODI)評分、骨密度T值及血清OPG水平、術后的螺釘松動、融合器沉降、不融合的不良事件影響和可能的作用機理，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

觀察對象均來源于日照市中醫醫院(以下簡稱“我院”)頸肩腰腿痛診療中心，2014年5月至2017年6月共收治合并骨量減少的單間隙腰椎間盤突出癥患者96例。其中男33例，女63例，年齡46～67歲，平均58.6歲，病程1個月至12年，其中L3/4 16例、L4/5 54例、L5/S1 26例，以上病例均根據臨床癥狀、體征和X線、CT、磁共振及骨密度檢查確診。

1.2 納入標準及排除標準

納入標準:簽署由我院倫理委員會批準的知情同意書者;骨密度T值＜－1.0者;單節段腰椎間盤突出癥經系統保守治療6個月以上無效或雖病程短但癥狀、體征明顯或伴有肌力下降與影像學改變相符者;中醫癥候診斷參照2011年版國家中醫藥管理局重點?？茀f作組制定的《腰椎間盤突出癥中醫診療方案(試行)》癥見:腰腿痛纏綿日久，反復發作，乏力、不耐勞，勞則加重，臥則減輕，脈細無力等癥。排除標準:既往有脊柱手術病史;合并心、腦、肝腎、胃腸潰瘍、類風濕性關節炎、甲狀旁腺功能亢進、軟骨癥、多發性骨髓瘤等可能對本研究產生干擾的疾病史;近3個月服用降鈣素、活性維生素D3、皮質類固醇、性激素等可能影響骨代謝的藥物;依從性差，預計不能完成規定療程者等。

1.3 方法

1.3.1 治療方法:96例患者按隨機數字表法分為治療組和對照組，每組48例。兩組患者均采用抗骨質疏松基礎治療:阿法迪三(0.5 μg/d)、鈣爾奇 D(1 200 mg/d);另外治療組采用PLIF術后配合仲黃顆?？诜委?對照組采用PLIF術治療。

1.3.1.1 手術方法:全麻后成功后取俯臥位，腹部懸空，術區常規消毒鋪巾，以病變階段為中心取后正中切口長約5 cm，逐層切開并向兩側剝離椎旁肌至關節突關節外側緣。根據特定的定位點和角度于雙側置入椎弓根釘。行全椎板減壓后選擇癥狀較重一側顯露硬膜囊及上下神經根。保護牽開神經根，處理椎間隙，注意保留上下骨性終板。撐開獲得理想的椎間高度，臨時鎖緊對側釘棒系統。椎間充分植入自體顆粒骨后，將填滿顆粒骨融合器敲入椎間隙至合適深度。然后松開臨時鎖緊的螺母，將雙側椎弓根釘棒加壓后再次鎖緊，透視確認椎弓根螺釘及融合器位置良好，留置引流管，逐層關閉切口。

1.3.1.2 術后一般處理:術后常規使用抗生素24～48 h。一般術后第2天拔除引流管后進行腰背肌和下肢肌力功能鍛煉，同時可在硬質腰圍保護下下床活動。術后每月進行一次肝腎功能檢測。

1.3.1.3 中藥治療:治療組術后第2天開始中藥仲黃顆粒沖服，每日一劑，開水沖至200 mL溫服，連服12個月。為提高患者依從性，中藥采用免煎顆粒(北京康仁堂藥業有限公司提供)。

1.3.2 觀察指標及療效評定:從治療前和治療后6個月、12個月兩組ODI評分、骨密度T值、血清OPG水平及末次隨訪時不融合、融合器沉降、螺釘松動不良事件4方面進行療效評價。采用ODI問卷記錄腰痛對患者日常生活的影響，分值越高表示功能障礙越嚴重;采用美國Norland公司生產的XR－36型雙能X線骨密度儀測量腰椎(L1-L4)及左側髖部的骨密度;血清OPG測定采用酶聯免疫法，試劑盒采用美國OCT公司產品，嚴格按照說明書操作，使用血清分離管采血，血液凝結30 min后離心10 min獲得血清，放置于－70℃保存集中進行檢測。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0軟件進行統計分析，治療前后ODI評分、骨密度T值及血清OPG變化采用重復測量的方差分析做治療組和對照組、不同時間點的兩兩比較，以均數±標準差(珋x±s)表示;螺釘松動、融合器沉降及植骨不融合不良事件采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者均順利完成手術，術后均無椎間隙感染、神經損傷、定位錯誤、腦脊液漏、切口感染等嚴重并發癥發生。至末次隨訪，治療組有2例患者失訪、4例患者不能按時服藥退出;而對照組有3例失訪、5例患者退出。2組患者性別、年齡、責任間隙、治療前ODI評分、骨密度T值及血清OPG水平比較，差異無統計學意義。獲得隨訪患者無藥物性肝腎功能損害。

2.1 Oswestry功能障礙指數

兩組Oswestry功能障礙指數之間比較差異有統計學意義(F=40.965，P=0.000)，不同時間點之間存在時間效應(F=1040.057，P=0.000);處理方法與時間因素存在交互效應(F=3.854，P=0.025)。治療組治療6個月及12個月時ODI評分均低于治療前(P均=0.000);對照組治療6個月及12個月時ODI評分均低于治療前(P均=0.000)，差異有統計學意義。詳見表1。

表1 兩組患者Oswestry功能障礙指數比較(%，珋x±s)Table 1 ODI scores of the treatment group and control group(%，珋x±s)

2.2 骨密度變化

兩組患者骨密度T值比較，差異有統計學意義(F=4.074，P=0.047)，不同時間點之間存在時間效應(F=12.040，P=0.000);處理方法與時間因素存在交互效應(F=31.127，P=0.000)。治療組治療12個月時骨密度T與治療前對比差異有統計學意義(P=0.000)。詳見表2。

表2 兩組患者BMD測定結果比較(g/cm2，珋x±s)Table 2 BMD of the treatment group and control group(g/cm2，珋x±s)

2.3 血清OPG變化

兩組之間血清OPG水平比較，差異有統計學意義(F=5.891，P=0.020)，不同時間點之間存在時間效應(F=84.602，P=0.000);處理方法與時間因素存在交互效應(F=23.601，P=0.000)。治療組治療6個月和12個月時血清OPG水平與治療前對比差異有統計學意義(P均=0.000)，對照組治療12個月時血清OPG水平與治療前對比差異有統計學意義(P=0.000)。詳見表3。

表3 兩組患者血清OPG水平比較(pg/mL)Table 3 Serum OPG levels of the treatment group and control group(pg/mL)

2.4 不良事件比較

治療組術后融合器沉降1例，螺釘松動1例;對照組融合器沉降2例，植骨不融合2例，螺釘松動4例;2組不良事件比較差異有統計學意義(χ2=4.443，P=0.035)，治療組優于對照組。

3 討論

隨著人口老齡化社會的到來，越來越多合并骨量減少的腰椎間盤突出癥患者需要進行內固定手術治療［3］，PLIF作為脊柱外科最常用的技術，得到廣泛應用并取得了較好的臨床療效［2］。當椎體骨質量下降時，椎弓根螺釘和骨接觸面的機械穩定性有不同程度的降低，常常導致椎弓根釘松動、融合器沉降、植骨不融合，進而影響臨床療效［4－8］。有學者通過椎弓根強化、螺釘的重新設計以及改進椎弓根釘內固定方向等方面改善這一狀況，雖有一定臨床效果，但卻不可避免會帶來如骨水泥滲漏及熱損傷、螺釘斷裂、內臟和血管損傷等不良事件。骨質疏松癥屬中醫的“骨萎”“腰痛病”或“骨痹”范疇，《黃帝內經》就有“腰背不舉，骨枯而髓減”的描述。本病的病機多由稟賦不足、調養失宜、年老體衰等病因而引起。合理應用中醫藥可以調節人體的多種激素和微量元素平衡，具有抑制破骨細胞和促進成骨細胞生長等作用。如何發揮這一優勢，有效提高不同骨質條件下椎弓根螺釘的穩定性、防止融合器沉降、提高脊柱融合質量從而保證手術效果，越來越受到臨床醫生的重視。

血清中OPG水平的高低與骨骼更新的關聯性逐漸被證實［9－10］，目前對其公認的生物學作用有促進鈣磷及骨鹽的沉積;抑制破骨細胞的增殖和激活，誘導其凋亡，為近年來治療方案研究提供了新的位點。王吉利等［11］發現補腎健脾活血方可能通過作用于Bcl2增加成骨細胞BMP-2、OPG蛋白的表達。通過眾多研究［12-13］表明，OPG升高可能抑制破骨細胞活性，抑制骨吸收，促進骨形成。

仲黃顆粒(目前已獲得山東省食品藥品監督管理局醫療機構制劑注冊批件，通用名稱:仲黃顆粒，批準文號:魯藥制字Z20170021)是我院骨傷科經典協定方，經前期動物實驗及臨床試驗無明顯肝腎功能損害，組方包括杜仲、熟地、淫羊藿、菟絲子、骨碎補、山茱萸、丹參、枸杞、當歸、紅花、白芍、黃芪等。主要功效為強筋健骨，補血活血。近年來中醫藥防治骨質疏松癥越來越受到重視，目前證實主要有效成分包括骨碎補總黃酮、淫羊藿苷等［14-15］。單味藥藥理研究發現杜仲能提高去勢大鼠血清AKP含量，使骨形成增強［16］;骨碎補可提高血清AKP活性、促進血液中鈣磷沉積，其主要成分總黃酮通過改變IL-6、TNF-α和IL-4濃度而影響破骨細胞的活性和骨轉化，改善骨質量;另外，骨碎補總黃酮還具有減輕腰椎術后神經根水腫，降低毛細血管通透性，有利于術后快速康復［17-18］。

本研究采用重復測量的方差分析統計分析試驗數據，能夠將處理方法、時間因素及時間與處理方法的交互因素準確描述，減少統計學Ⅰ類錯誤的發生機率，增加結果的可信度。本研究結果表明，PLIF手術配合仲黃顆粒和PLIF手術均可改善肝腎虧虛型腰椎間盤突出癥患者不適癥狀，提高其生活質量，但治療組明顯優于對照組，治療組可以提高術后患者血清OPG水平及骨密度，且治療組螺釘松動、融合器沉降及不融合不良事件發生率與對照組比較差異有統計學意義。通過本研究，筆者認為仲黃顆粒可以通過提高血清OPG水平抑制間歇期破骨細胞的活性，促進骨形成，提高骨密度，從而減少內固定的松動、融合器沉降及不融合，提高PLIF手術優良率，有助于改善患者術后的長期臨床療效。隨訪過程中，部分患者因劑型原因依從性差而退出，故劑型有待進一步改進。