Graves病骨質(zhì)疏松患者免疫功能狀況及引起骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制研究

劉欣榮 蘇俊平 陳云霞 陳雪 馬瑩 劉貝妮 劉春燕

滄州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北滄州061000

隨著居民生活水平的提高和生活節(jié)奏的加快，甲狀腺疾病成為臨床上越來(lái)越常見的疾病之一。其中彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves病)主要是由于甲狀腺合成并釋放太多的甲狀腺激素，造成自身機(jī)體生理代謝亢進(jìn)和神經(jīng)興奮，引發(fā)失眠、煩躁、心悸、疲乏無(wú)力等一系列不適的癥狀［1-2］。甲狀腺激素(thyroid hormones，TH)在人體發(fā)育成熟前可促進(jìn)骨生長(zhǎng)，在成年期參與維持骨轉(zhuǎn)換水平正常。但是，Graves病患者甲狀腺激素水平病理性升高，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活性與數(shù)量均發(fā)生不同程度的變化，導(dǎo)致患者骨密度降低，引起骨質(zhì)疏松［3］。伴隨著醫(yī)療科技的飛速發(fā)展，雙能X線骨密度儀(DXA)在診斷患者骨密度上扮演著至關(guān)重要的角色。越來(lái)越多的甲狀腺功能亢進(jìn)癥(以下簡(jiǎn)稱“甲亢”)患者被發(fā)現(xiàn)骨量減少甚至骨質(zhì)疏松，引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注［4-5］。目前大部分研究主要集中探討Graves病與患者骨密度之間的關(guān)系［6］，而涉及Graves病骨質(zhì)疏松患者的機(jī)體免疫功能的研究較少。因此，本研究擬選取在本院接受治療或體檢的人群，通過(guò)對(duì)比分析Graves病合并不同骨密度的患者免疫功能指標(biāo)水平之間的差異，為甲亢患者是否需早期進(jìn)行骨密度及防治骨質(zhì)疏松提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年1月至2017年9月在我院內(nèi)分泌科住院部或門診接受治療的Graves患者以及健康體檢人群。

Graves患者的入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡18歲及以上;(2)患Graves病病程2年及以上;(3)知情同意參與本次研究;(4)有完整的臨床檢查資料可供參考。

Graves患者的排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患有免疫性、糖尿病等干擾研究結(jié)果的相關(guān)疾病;(2)未服用影響骨代謝的相關(guān)藥物;(3)由于精神、心理及生理等原因不能參與本次研究者;(4)不愿意參與本次研究者;(5)患者沒(méi)有完整的臨床檢查資料可以參考。

健康體檢人群入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡18歲及以上;(2)未患有干擾研究結(jié)果的相關(guān)疾病或服用相關(guān)藥物;(3)知情同意參與本次研究。

1.2 研究方法

骨密度測(cè)量方法:使用美國(guó)NORLAND XR-36雙能X線骨密度儀測(cè)定參與者腰椎1～4(L1-L4)、股骨頸等部位的骨密度，T值大小表示骨密度高低，單位是g/cm2。

判定標(biāo)準(zhǔn):骨含量診斷標(biāo)準(zhǔn)和峰值骨密度丟失百分率及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，參考世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)和2014中國(guó)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南制定本標(biāo)準(zhǔn)。DXA測(cè)量中軸骨峰值骨量(M±SD)為正常參考值。M±1SD之內(nèi)為正常，－1～－2SD為骨量減少，≤－2SD為骨質(zhì)疏松。

免疫指標(biāo)的測(cè)定:在晨間采取4組研究對(duì)象的指尖血3～5 mL，使用全自動(dòng)化分析儀測(cè)定相應(yīng)免疫功能指標(biāo)［T細(xì)胞亞群相關(guān)指標(biāo)(CD3、CD4、CD8)、白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子 α(TNF-α)以及胰島素樣生長(zhǎng)因子I(IGF-I)］水平的高低。

研究對(duì)象中Graves患者有126例，根據(jù)骨密度含量分為正常骨量組38例、骨量減少組42例和骨質(zhì)疏松組46例。同時(shí)選取同期在我院進(jìn)行體檢的健康人群40名作為空白對(duì)照組。對(duì)比分析4個(gè)組患者的免疫功能指標(biāo)水平。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察指標(biāo)為4組人群之間免疫功能指標(biāo):T細(xì)胞亞群相關(guān)指標(biāo)(CD3、CD4、CD8)、IL-6、TNF-α 以及IGF-I。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用Epidata3.1軟件進(jìn)行雙錄入，并且通過(guò)一致性檢驗(yàn)來(lái)保證數(shù)據(jù)錄入準(zhǔn)確無(wú)誤;SPSS 22.0軟件用于數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用方差分析;計(jì)數(shù)資料用率表示，率的比較采用卡方檢驗(yàn);P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

正常骨量組患者38例，男性23例，女性15例，年齡35～71歲，平均(46.34±3.15)歲。骨量減少組患者42例，男性25例，女性17例，年齡32～71歲，平均(47.34±2.11)歲。骨質(zhì)疏松組患者46例，男性24例，女性22例，年齡36～75歲，平均(49.34±4.25)歲。健康體檢人群組40名，男性21名，女性19名，年齡35～71歲，平均(48.34±1.01)歲。4組研究對(duì)象的年齡分布、性別、婚姻狀況以及文化程度等基礎(chǔ)情況之間差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明具有可比性，可以進(jìn)行后續(xù)相關(guān)研究。詳見表1。

表1 研究對(duì)象的一般情況對(duì)比(n/%)Table 1 The general information comparison of subjects(n/%)

2.2 免疫指標(biāo)水平分析

T淋巴細(xì)胞亞群水平(CD3、CD4、CD8)在正常骨量組、骨量減少組以及骨質(zhì)疏松組中均低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。同時(shí)，細(xì)胞因子IL-6、TNF-α和IGF-I水平均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。詳見表2。

表2 4組研究對(duì)象的免疫功能指標(biāo)水平對(duì)比Table 2 The immune function indices comparison of the four groups

2.3 甲狀腺功能與細(xì)胞因子水平的相關(guān)性分析

細(xì)胞因子IL-6、TNF-α 和IGF-I水平與FT3、FT4均呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，且相關(guān)系數(shù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。然而，細(xì)胞因子水平與TSH呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。詳見表3。

表3 甲狀腺功能與細(xì)胞因子水平的相關(guān)性分析Table 3 Correlation between thyroid function and cytokines

3 討論

大量研究表明，適量的甲狀腺激素對(duì)于骨骼的生長(zhǎng)和重塑具有重要的作用，但是過(guò)大劑量的甲狀腺激素不僅會(huì)引起Graves病，而且還會(huì)干擾正常骨代謝，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和增大骨折的發(fā)生概率［7-8］。甲狀腺功能與骨代謝之間的關(guān)系受到了國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者的重視。同時(shí)，Graves病合并骨質(zhì)疏松也成為了臨床治療上面臨的常見難題之一，病情輕的患者常有腰腿疼痛、全身乏力等，嚴(yán)重者會(huì)發(fā)生病理性的骨折或壞死［9］。因此，積極治療Graves病患者骨密度減少具有重要的意義。

雖然目前甲亢引起骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，但是與高骨轉(zhuǎn)換、負(fù)鈣平衡以及促骨細(xì)胞吸收因子增加等因素有關(guān)［8］。骨代謝過(guò)程中骨細(xì)胞活性、鈣離子的代謝受到甲狀腺激素、維生素D等激素的共同調(diào)控［10］。對(duì)于Graves病患者來(lái)講，由于機(jī)體內(nèi)甲狀腺激素過(guò)多，導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換速度加快，骨吸收大于骨形成，形成負(fù)鈣平衡的局面。骨吸收過(guò)快通過(guò)引起患者機(jī)體內(nèi)血鈣水平的不斷升高，抑制了維生素D的合成和鈣離子的吸收。因此，Graves病患者通常伴有高血鈣、尿鈣水平高、免疫功能減退等疾病［11-12］。

本次研究結(jié)果顯示，正常骨量組、骨量減少組和骨質(zhì)疏松組Graves患者的T淋巴細(xì)胞亞群水平(CD3、CD4、CD8)均低于對(duì)照組。細(xì)胞因子 IL-6、TNF-α和IGF-I水平均高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，這與黃小慶等［13］、李紅林等［14］的研究結(jié)果基本一致。說(shuō)明隨著Graves病患者骨量的減少，細(xì)胞因子水平相應(yīng)的逐漸升高。免疫功能的降低不僅不利于Graves病患者改善甲狀腺功能，而且還會(huì)引起骨密度下降，易發(fā)骨質(zhì)疏松［15］。因此，在臨床治療時(shí)，密切關(guān)注Graves病患者骨密度變化情況，及時(shí)調(diào)整治療方案，進(jìn)一步采取措施來(lái)提高患者后期的臨床治療效果、減輕治療費(fèi)用負(fù)擔(dān)以及加強(qiáng)身體保護(hù)等。

同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子IL-6、TNF-α和IGF-I水平與 FT3、FT4均呈現(xiàn)正相關(guān)的關(guān)系，與TSH呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)的關(guān)系，且相關(guān)系數(shù)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。這與李紅林等［16］、高海波等［17］的研究結(jié)果基本一致。說(shuō)明細(xì)胞因子均參與機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)，導(dǎo)致甲狀腺功能的轉(zhuǎn)變，促進(jìn)甲亢疾病的發(fā)生。在Graves病患者發(fā)病的早期階段，機(jī)體內(nèi)細(xì)胞炎癥因子水平升高，發(fā)揮免疫抑制作用的細(xì)胞數(shù)目減少，導(dǎo)致甲狀腺功能進(jìn)一步惡化。機(jī)體的免疫系統(tǒng)反饋性的增肌調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子TGF-β1生成量，進(jìn)一步恢復(fù)和促進(jìn)免疫抑制作用的細(xì)胞因子的表達(dá)，達(dá)到降低/抑制炎癥因子水平的效果［18］。

Graves患者隨著自身機(jī)體骨量的降低，免疫功能也隨之發(fā)生改變，細(xì)胞炎癥因子水平逐漸升高［19］。同時(shí)，細(xì)胞炎癥因子與甲狀腺功能具有正相關(guān)關(guān)系，參與機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)，導(dǎo)致甲狀腺功能的轉(zhuǎn)變，促進(jìn)甲亢疾病的惡化［20］。因此，在今后進(jìn)行臨床治療時(shí)，可以考慮為甲亢患者進(jìn)行骨密度及骨代謝標(biāo)志物篩查。