血清脂肪因子-CTRP3水平與絕經(jīng)后婦女骨密度相關(guān)性研究

馮剛 肖登 王翠婷 潘娟*

1．重慶醫(yī)科大學(xué)附屬康復(fù)醫(yī)院骨與關(guān)節(jié)康復(fù)科，重慶400050

2．重慶醫(yī)科大學(xué)附屬康復(fù)醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科，重慶400050

脂肪組織傳統(tǒng)上被認(rèn)為是能量的儲存器，現(xiàn)在的研究認(rèn)為它也是非常重要的內(nèi)分泌器官［1-2］。幾種脂肪細胞產(chǎn)生的脂肪因子在生理和代謝功能中已經(jīng)顯示出它們對生理代謝重要的作用［3］。CTRP3是一個發(fā)現(xiàn)脂肪因子家族［4-5］，先前的體外研究顯示CTRP3通過內(nèi)分泌機制參與各種生理功能，包括其他脂肪因子分泌、能量代謝、炎癥、細胞增殖分化和發(fā)育［6-7］。同時，已經(jīng)開展了許多以人為基礎(chǔ)的流行病學(xué)研究［8-9］。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)血清CTRP3在肥胖受試者中下降，其水平取決于調(diào)整后的體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)［8］。有研究報道與健康對照組相比，肥胖患者、高血壓患者和2型糖尿病患者的血清CTRP3 水平明顯降低［9］。Tan 等［10］報道，多囊卵巢綜合征患者的CTRP3水平較低，這是一種與肥胖、糖尿病和血脂異常密切相關(guān)的內(nèi)分泌紊亂性疾病。這些發(fā)現(xiàn)表明血清CTRP3作為肥胖的潛在生物標(biāo)志物，并且常常伴隨有其他的合并癥。除了傳統(tǒng)的代謝領(lǐng)域外，更多關(guān)于脂肪因子的證據(jù)也集中在這些脂肪因子與骨生理功能之間的聯(lián)系上。最近的進展將肥胖、代謝綜合征和糖尿病與骨質(zhì)疏松癥聯(lián)系起來［11］，它揭示了骨骼、脂肪組織和肝臟之間復(fù)雜的相互作用，它們通過分泌脂肪因子和肝細胞因子而相互影響，這些成分是骨重建的必需的局部和系統(tǒng)的調(diào)節(jié)因子［12］。作為脂肪衍生的蛋白質(zhì)，CTRP3可能在內(nèi)分泌-骨骼連接中發(fā)揮重要作用。在本項研究中，筆者調(diào)查了絕經(jīng)后婦女血清CTRP3水平與骨密度(bone mineral density，BMD)的相關(guān)性。

1 材料和方法

1.1 一般臨床資料

選取2016年7月至2017年8月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬康復(fù)醫(yī)院(以下簡稱“我院”)就診的絕經(jīng)后女性作為研究對象。所有受試者均到我院檢查中心進行常規(guī)健康檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):惡性腫瘤，心臟、腎臟、肝臟和呼吸功能障礙，病毒性肝炎，肝硬化，黃疸，炎性風(fēng)濕病，糖尿病，使用的雌激素或類固醇導(dǎo)致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的受試者。健康檢查按照之前的報道進行［13］。通過使用酶聯(lián)免疫吸附測定法(SEK169Hu;Cloud-Clone Corp．，Houston，TX，USA)采集空腹血樣以測量血清 CTRP3水平。血清CTRP3評估的批內(nèi)和批間變異分別為5.1%和11.2%。根據(jù)Roche Diagnostics試劑盒的說明，使用電化學(xué)發(fā)光免疫測定法測量骨鈣素的血清濃度。所有受試者均通過雙能X線吸收儀(Lunar Prodigy;General Electric Medical Systems;WI，USA)對左股骨頸和腰椎(L1-L4)的 BMD進行掃描。T評分≤－2.5 SD被診斷為骨質(zhì)疏松癥。更年期被定義為月經(jīng)停止5年以上并且血清促卵泡激素水平被證實。

1.2 統(tǒng)計學(xué)分析

統(tǒng)計分析使用SPSS 21.0進行。使用Student’s t檢驗連續(xù)變量和χ2檢驗來檢驗分類變量;為了評估血清CTRP3與骨密度之間的關(guān)系，使用二分類多變量邏輯回歸模型計算校正比值比(OR)和95%置信區(qū)間(CI)。CTRP3與其他參數(shù)之間使用雙變量偏相關(guān)系數(shù)進行相關(guān)分析。P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

共有192例絕經(jīng)后女性納入本研究，按照T評分分為對照組(T評分＜－1 SD，n=92)和骨質(zhì)疏松癥組(T評分≤－2.5 SD，n=100)。

如表1所示，骨質(zhì)疏松癥患者的血清CTRP3水平［(75.5±20.6)ng/mL］低于對照組［(88.7±21.8)ng/mL］(P＜0.05)。同時，所有參與者中，隨著血清CTRP3水平下降，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生頻率均顯著下降(66.6%、53.4%和 35.3%，P＜0.001，圖1)。此外，控制年齡、BMI、糖尿病、高血壓、飲酒、吸煙和骨折后，較高的血清CTRP3與骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險較低有關(guān)［調(diào)整 OR=0.975，95%CI(0.962～0.987)，P＜0.001］，見表 2。

表1 對照組和骨質(zhì)疏松癥組患者的特征比較Table 1 Characteristics comparison between control group and osteoporosis group

血清CTRP3水平與股骨 BMD(r=0.423，P＜0.001)，腰椎 BMD(r=0.358，P＜0.001)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)(r=0.123，P=0.014)呈正相關(guān)關(guān)系。同時，CTRP3與穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗(HOMA-IR)(r=－0.127，P=0.005)和胰島素(r=－0.187，P＜0.001)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。見表3。

表2 血清CTRP3對骨質(zhì)疏松癥的Odds比例Table 2 Odds ratios of serum CTRP3 for osteoporosis

表3 血清CTRP3與各種人體生理參數(shù)的偏相關(guān)分析Table 3 Partial correlation analysis of serum CTRP3 with various anthropometric and biochemical parameters

圖1 根據(jù)血清CTRP3三分位數(shù)的骨質(zhì)疏松癥的頻率(T1～T3:66.6%、53.4%和 35.3%，P＜0.001)Fig．1 Frequencies of osteoporosis according to serum CTRP3 tertiles(T1-T3:66.6%，53.4%and 35.3%，P＜0.001)

3 討論

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量偏低和骨微結(jié)構(gòu)惡化為特征的疾病，導(dǎo)致骨脆性和骨折的風(fēng)險增加。骨質(zhì)疏松癥是美國50歲以上成年人發(fā)病和住院的主要原因［14］。據(jù)估計，約有1 000萬50歲以上的成年人患有骨質(zhì)疏松癥，另有3 400萬成年人有患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險。據(jù)報道，每年有200萬例骨折是由骨質(zhì)疏松引起的，全國范圍內(nèi)每年的醫(yī)療費用大約為190億美元［15］。由于老齡化人口的增加，如果沒有適當(dāng)?shù)母深A(yù)策略，未來25年骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率將增加3倍。雖然醫(yī)療保健面臨巨大挑戰(zhàn)，但骨質(zhì)疏松癥是一種可預(yù)防和可控制的疾病。I型骨質(zhì)疏松癥(原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥)的特征為小梁骨質(zhì)脫礦，主要發(fā)生于絕經(jīng)后婦女(50～65歲)，主要原因是絕經(jīng)后雌激素產(chǎn)生減少。II型骨質(zhì)疏松癥是一種與年齡有關(guān)的骨質(zhì)疏松癥，由于骨細胞特別是成骨細胞的緩慢丟失，使70～75歲以上的男性和女性都受到影響［14］。因此，對骨質(zhì)疏松癥的防治特別是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥顯得尤為重要。

本研究發(fā)現(xiàn)，在絕經(jīng)后婦女中，與對照組相比，骨質(zhì)疏松癥患者的血清CTRP3水平較低。CTRP3的血清水平與骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險降低有關(guān)。此外，在所有絕經(jīng)后婦女中，血清CTRP3水平與股骨BMD、腰椎BMD和HDL-C呈正相關(guān)，而與HOMA-IR和胰島素呈負(fù)相關(guān)。CTRP3是脂肪因子超家族CTRPs的成員，可以以自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌的方式起作用。先前的研究結(jié)果顯示CTRP3涉及多種生物學(xué)功能，包括肝臟脂質(zhì)代謝和心血管對缺血的反應(yīng)。此外，最近的證據(jù)支持CTRP3在通過ERK1/2和PI3K通路刺激軟骨形成前體，軟骨細胞和骨細胞增殖中的作用［16］。Maeda 等［17］的研究表明，CTRP3可能涉及發(fā)育軟骨細胞和軟骨。Yokohama-Tamaki等研究［18］發(fā)現(xiàn)CTRP3可能對于通過軟骨膜維持和新軟骨形成正確形成下頜骨至關(guān)重要。結(jié)果提出了一個假設(shè)，即CTRP3在正常軟骨和骨骼發(fā)育中發(fā)揮重要作用。

本研究顯示了骨質(zhì)疏松癥患者的血清CTRP3水平下降。同時，調(diào)整年齡、BMI、生活方式和病史后，血清CTRP3水平與骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險較低有關(guān)。此外，控制相關(guān)因素后，CTRP3水平與HDL-C呈正相關(guān)，與胰島素和 HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)，這表明CTRP3與胰島素抵抗和血脂異常的關(guān)系，如先前報道［7，19］。另一方面，股骨 BMD 和腰椎 BMD 與血清CTRP3水平呈正相關(guān)。本研究結(jié)果表明CTRP3在能量代謝和骨質(zhì)疏松癥的病理生理學(xué)中的作用，這可能促成復(fù)雜的脂肪-骨骼連接。這是第一項研究報道了血清CTRP3在骨質(zhì)疏松癥中的作用，一些限制值得評論。首先，由于回顧性病例－對照設(shè)計，它僅提示CTRP3與骨質(zhì)疏松癥之間的潛在線索。很難確定血清CTRP3在骨質(zhì)疏松癥發(fā)展中的作用，未來需要進行長期的后續(xù)研究。考慮到骨質(zhì)疏松癥與肥胖及其相關(guān)疾病的關(guān)系，應(yīng)進行透視隊列研究以研究多脂肪因子/肝細胞因子在代謝疾病中的作用，包括代謝綜合征、脂肪肝和骨質(zhì)疏松癥。此外，由于CTRP3參與調(diào)節(jié)脂肪因子，本研究未能評估其他脂肪因子如脂聯(lián)素。

總之，本研究報道了與骨質(zhì)疏松癥獨立相關(guān)的血清CTRP3水平降低。需要進一步的調(diào)查來闡明其潛在的機制，并確認(rèn)CTRP3是否可以作為生物標(biāo)志物或骨質(zhì)疏松癥的預(yù)測指標(biāo)。筆者相信，通過調(diào)節(jié)脂肪因子、脂肪組織和骨骼之間的相互干擾可能為骨質(zhì)疏松癥的臨床管理和治療提供見解。