淺談醫(yī)藥中間體生產(chǎn)工藝特點及自動控制

劉飛舟

（山東省醫(yī)藥工業(yè)設(shè)計院，濟南 250013）

醫(yī)藥中間體生產(chǎn)屬于精細(xì)化工，其最終產(chǎn)品是用于醫(yī)藥制劑生產(chǎn)的原料。隨著社會發(fā)展其生產(chǎn)過程自動化要求越來越高，需要針對其生產(chǎn)特點進(jìn)行自動控制設(shè)計，并需要對自控儀器儀表選型提出要求，醫(yī)藥中間體生產(chǎn)工藝與大型化工生產(chǎn)工藝不同，一般具有小型化、單批次間歇化、多功能化3個特點，下面就針對這幾個特點介紹一下其自動化控制系統(tǒng)及儀器儀表選型特點。

1 小型化

小型化的最大特點就是反應(yīng)釜小，原料少且要求精準(zhǔn)，尤其是反應(yīng)過程中流加的液體物料，需要量很小，并且需要控制。控制方式常用有兩種：一是高精度流量計+精小型調(diào)節(jié)閥；二是采用計量泵進(jìn)行控制，分別介紹如下：

1.1 流量計+精小型調(diào)節(jié)閥自動控制方案（見圖1）

2）控制過程描述：當(dāng)給出滴加控制指令后，打開進(jìn)料控制閥，通過控制調(diào)節(jié)閥的開度進(jìn)行滴加流量控制，滴加流量控制的同時進(jìn)行滴加累積控制，當(dāng)?shù)渭涌偭坷鄯e到設(shè)定值時，進(jìn)料控制閥關(guān)閉，滴加控制結(jié)束。

3）儀表選型要求：流量計選擇小口徑高精度流量計，流量調(diào)節(jié)閥選用精小型調(diào)節(jié)閥，高位槽液位計應(yīng)選擇滿足介質(zhì)要求的高精度儀表，如高精度壓差液位計或磁致伸縮液位計。

圖1 流量計+精小型調(diào)節(jié)閥自動控制方案Fig.1 Flow meter and fine small control valve automatic control scheme

1.2 計量泵自動控制方案（見圖2）

1）控制說明：因計量泵只有轉(zhuǎn)速輸入信號，沒有流量反饋信號，當(dāng)圖中的高位槽液位位差到達(dá)設(shè)定值時給出信號關(guān)閉計量泵。

2）控制過程描述：當(dāng)給出控制指令后，啟動計量泵，根據(jù)溫度的控制信號調(diào)節(jié)計量泵的轉(zhuǎn)速，當(dāng)圖中高位槽的液位差到達(dá)給定值時，計量泵停泵，滴加控制結(jié)束。

3）儀表選型要求：控制泵應(yīng)選擇能大范圍調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速的計量泵，同樣，高位槽的液位計應(yīng)根據(jù)介質(zhì)特點選擇高精度儀表，如高精度壓差液位計或磁致伸縮液位計。

2 單批次間歇化

醫(yī)藥中間體的生產(chǎn)過程與化工生產(chǎn)過程不同，一般的化工生產(chǎn)過程大多為連續(xù)化生產(chǎn)，而醫(yī)藥中間體的生產(chǎn)過程大多數(shù)是單批次間歇化的，通常為頻繁的單批次生產(chǎn)，需要反復(fù)的進(jìn)行前處理和后處理，并且這些過程需要滿足《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）要求，下面介紹一下前處理過程中氮氣置換的自動控制和后處理過程中的清洗自動控制。

當(dāng)代教師要提高自己的智能素質(zhì)、強化綠色教育意識，就必須改變封閉的教育狀態(tài)、開闊眼界。在開放時代和信息化社會，教師的知識已不僅僅來源于書本，更多的是來自于社會實踐。這是因為當(dāng)今任何一本教科書都無法概括和吸收所有最新研究成果。所以，現(xiàn)在的教師中，不少人正在努力加強與自己教學(xué)專業(yè)有關(guān)的邊緣學(xué)科知識的了解和學(xué)習(xí)。有許多教師還把教育學(xué)、心理學(xué)、管理學(xué)等學(xué)科的新知識融入自己的專業(yè)知識之中，開闊了自己的知識視野，使自己成為一專多能、文理滲透的教師。

2.1 氮氣置換過程自動控制方案（見圖3）

圖2 計量泵自動控制方案Fig.2 Metering pump automatic control scheme

圖3 氮氣置換過程自動控制方案Fig.3 Automatic control scheme for nitrogen displacement process

1）控制說明：為了保證生產(chǎn)過程的安全可靠，在反應(yīng)階段反應(yīng)釜內(nèi)不允許有氧氣（空氣）存在，所以置換過程就是用氮氣置換氧氣（空氣）的過程，為了確保置換徹底，采用置換次數(shù)（需要驗證）和氧氣濃度檢測值相結(jié)合的控制方式。

圖4 清洗過程自動控制方案Fig.4 Automatic control scheme for cleaning process

2）控制過程描述：當(dāng)給出置換指令后，首先打開進(jìn)氮氣控制閥HV-101，當(dāng)反應(yīng)釜壓力達(dá)到設(shè)定值時，關(guān)閉HV-101，打開反應(yīng)釜抽真空控制閥HV-102，當(dāng)壓力降到設(shè)定值時，關(guān)閉HV-102，然后再打開HV-101；當(dāng)壓力上升到設(shè)定值時，關(guān)閉HV-101，檢測反應(yīng)釜內(nèi)的氧氣濃度是否低于設(shè)定值。如果濃度不低于該設(shè)定值，重復(fù)上述過程，直到檢測到的氧氣濃度低于設(shè)定值時，氮氣置換結(jié)束。為了保證氮氣置換過程的可靠性，一般要求氮氣置換次數(shù)不低于某一數(shù)值（如3次），即在置換次數(shù)低于3次時，即使檢測到的氧氣濃度低于設(shè)定值也需要置換到3次才能結(jié)束。

3）儀表選型標(biāo)準(zhǔn)及要求：反應(yīng)釜的操作條件變化很大，圖中的在線氧氣濃度探測儀需要一個量程比很大的儀表，該儀表應(yīng)在低濃度范圍內(nèi)（如0%～3%）確保精確，還應(yīng)能在0%～30%范圍內(nèi)穩(wěn)定。進(jìn)氮氣控制閥和抽真空控制閥應(yīng)選用高密封等級閥門。

2.2 清洗過程自動控制方案（見圖4）

1）控制說明

GMP對制藥設(shè)備清洗有嚴(yán)格的規(guī)定，即要保證清洗有效，清洗過程中的清洗水壓力、有效清洗時間應(yīng)同時滿足要求。清洗壓力指噴頭的壓力，受該壓力檢測困難的限制，一般采用瞬時流量來代替。有效清洗時間指瞬時壓力（這里用瞬時流量代替）滿足條件時的時間，所以在清洗控制中程序應(yīng)自動扣除瞬時流量小于設(shè)定值時的時間。如果圖中的總控制閥供多個反應(yīng)釜清洗使用，每個反應(yīng)釜清洗時均可控制該閥門打開，當(dāng)收到所有反應(yīng)釜的清洗過程結(jié)束信號時該總控制閥關(guān)閉。

圖5 多種傳熱介質(zhì)的溫度控制方案Fig.5 Temperature control schemes for various heat transfer media

2）控制過程描述

當(dāng)清洗指令給出后，清洗水總控制閥門首先開啟，然后開啟反應(yīng)釜的清洗控制閥，流量計啟動，當(dāng)有效清洗時間到達(dá)設(shè)定值時給出停止信號，關(guān)閉反應(yīng)釜清洗水控制閥門并給出總控制閥關(guān)閉信號，該反應(yīng)釜清洗過程結(jié)束。在沒有清洗操作時，可通過控制“打開排凈”控制閥門和總控制閥進(jìn)行排凈控制。

3）儀表選型要求

流量計應(yīng)選用穩(wěn)定可靠的流量計，一般選用渦街流量計或渦輪流量計，控制閥門應(yīng)選用衛(wèi)生級隔膜閥，選用的儀表和閥門材質(zhì)一般為316L不銹鋼。

3 多功能化

醫(yī)藥中間體生產(chǎn)中的反應(yīng)釜通常需要進(jìn)行多步反應(yīng)或多種工藝，要求在不同階段進(jìn)行不同的溫度控制或壓力控制，為了完成這些過程的精確控制，在設(shè)計控制方案和儀表選型時就需要考慮滿足大范圍調(diào)節(jié)的特點，下面是溫度控制的兩種方案：

3.1 多種傳熱介質(zhì)的溫度控制方案（見圖5）

1）控制過程描述

當(dāng)工藝要求的控制溫度需要熱水調(diào)節(jié)時，確認(rèn)攪拌電機處于運行狀態(tài)后，打開夾套熱水進(jìn)出控制閥門，通過調(diào)節(jié)熱水調(diào)節(jié)閥的開度控制反應(yīng)釜溫度；當(dāng)工藝要求的控制溫度需要蒸汽調(diào)節(jié)時，首先關(guān)閉其它閥門，然后打開氣液分離系統(tǒng)控制閥門和進(jìn)壓縮氣體控制閥門進(jìn)行壓空夾套內(nèi)液體的控制，壓水完成后（一般為時間控制）關(guān)閉進(jìn)壓縮氣體閥門、打開進(jìn)蒸汽控制閥并全打開進(jìn)蒸汽調(diào)節(jié)閥排出夾套內(nèi)壓縮氣體，壓縮氣體排完后（時間控制），關(guān)閉氣液分離系統(tǒng)控制閥門，打開出蒸汽控制閥門進(jìn)入溫度控制程序，溫度控制完成后關(guān)閉進(jìn)出蒸汽控制閥和蒸汽調(diào)節(jié)閥，如果需要降溫，可打開進(jìn)出冷卻水控制閥門。溫度控制的整個過程攪拌均處于運行狀態(tài)，整個過程完成后關(guān)閉所有閥門。

圖6 單一傳熱介質(zhì)的溫度控制方案Fig.6 Temperature control scheme for a single heat transfer medium

2）控制說明

如果熱水或冷卻水回水系統(tǒng)為開環(huán)系統(tǒng)，可不設(shè)置氣液分離系統(tǒng)，壓縮氣體壓出的熱水或冷卻水可直接壓回至熱水或冷卻水回水系統(tǒng)中。

3）儀表選型要求

反應(yīng)釜溫度傳感器的插入深度選擇時，需要考慮反應(yīng)釜內(nèi)物料的有效檢測位置和反應(yīng)釜頂部的空間高度。蒸汽、熱水、冷卻水、氣體管道上的控制閥應(yīng)選用高密封性閥門，調(diào)節(jié)閥可選用單座調(diào)節(jié)閥。

3.2 單一傳熱介質(zhì)的溫度控制方案（見圖6）

1）控制過程描述

根據(jù)生產(chǎn)過程的要求，打開相應(yīng)的控制閥門（如在不需要冷凝回流的反應(yīng)過程時，關(guān)閉冷凝器進(jìn)出冷媒閥門，打開回流閥門，關(guān)閉采出閥門；在需要冷凝回流的反應(yīng)過程時，打開冷凝器進(jìn)出冷媒閥門，打開回流閥門，關(guān)閉采出閥門；在蒸餾過程時，打開冷凝器進(jìn)出冷媒閥門，關(guān)閉回流閥門，打開采出閥門），給出溫度控制指令后，控制系統(tǒng)根據(jù)檢測溫度和控制溫度的偏差值調(diào)節(jié)圖中3個調(diào)節(jié)閥的一個或兩個組合的開度進(jìn)行溫度控制[2]。

2）控制說明

該控制方案能滿足多給定值溫度控制系統(tǒng)，如由TV-101和TV-102組合的分程控制[1]可完成不需要冷凝回流的反應(yīng)過程的溫度控制；由TV-102和TV-103組合的分程控制，可分別完成需要冷凝回流的反應(yīng)過程的溫度控制和蒸餾過程的溫度控制。

3）儀表選型要求

回流和采出的控制閥采用衛(wèi)生級隔膜閥，冷熱媒管道上調(diào)節(jié)閥選用單座調(diào)節(jié)閥，冷熱媒管道上的控制閥選用高密封性閥門，回收罐的液位選用高精度液位計，如高精度壓差液位計或磁致伸縮液位計。

4 結(jié)束語

醫(yī)藥中間體屬于藥品生產(chǎn)的上游產(chǎn)品，其生產(chǎn)過程中的儀表選型除需要滿足《自動化儀表選型設(shè)計規(guī)范》（HG/T20507）和《爆炸危險環(huán)境電力裝置設(shè)計規(guī)范》（GB50058）等規(guī)范外，還需要滿足《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）要求。GMP的宗旨是防止污染和交叉污染，在儀表選型時應(yīng)符合下列要求：內(nèi)外表面光潔，易拆洗，無死角，自排凈，不吸附所接觸的介質(zhì)，不污染所接觸的介質(zhì)和所在的生產(chǎn)環(huán)境，在預(yù)期使用條件下不會失真變形。如：與物料接觸的檢測元件不能有死角，與物料直接接觸控制閥門需選用衛(wèi)生級隔膜閥；反應(yīng)釜底部的卸料閥采用上展式卸料閥；進(jìn)入潔凈區(qū)的儀表應(yīng)選用不易積塵、易于擦拭的外殼（如不銹鋼外殼）。

上面介紹了醫(yī)藥中間體生產(chǎn)過程的3個特點，并針對這些特點給出了一些自動控制方案和儀表選型要求，實際運行時還有很多適用可靠的自控方案，并且隨著儀器儀表行業(yè)的發(fā)展，控制方案和儀表選型也會不斷地豐富和提高。