血清人附睪分泌蛋白4與CA125對卵巢腫瘤的診斷價值

郭林溪，李海燕，袁 琳

（大理大學第一附屬醫院婦產科，云南 大理 671000）

與其他婦科惡性腫瘤不同，大多數卵巢癌（ovarian cancer OC）一經診斷即為晚期。2015年，我國大約診斷出卵巢癌患者52100例，22500名患者將死于此病。70%的卵巢癌患者被診斷時已達到Ⅲ期或Ⅳ期，而術后5年以上生存率的患者不超過30%。早期卵巢癌的檢出可以有效提高生存率，尋找早期檢出卵巢癌的方法一直被視為醫學界的熱點及難題。

目前，血清糖類抗原125（CA125）是臨床應用最為廣泛的卵巢腫瘤標志物之一，但是CA125特異度不高，部分婦科良性疾病如卵巢囊腫、子宮內膜異位癥等，以及一些非婦科疾病患者的血清CA125也時有升高。人附睪分泌蛋白4（HE4）是近年來提出的卵巢腫瘤標志物，HE4在惡性卵巢腫瘤組織中高表達，而在正常卵巢組織及其他正常組織中表達較低或者不表達。因此，檢測HE4對診斷惡性卵巢腫瘤具有較高的特異性。本研究通過比較卵巢良、惡性腫瘤患者和健康人群HE4和CA125水平，探討了HE4和CA125在卵巢腫瘤的早期診斷和良惡性鑒別診斷中的臨床價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年12月～2017年12月期間，于大理大學第一附屬醫院行婦科手術治療的卵巢上皮性惡性腫瘤（EOC）45例納入卵巢癌組，根據國際婦產科聯盟（FIGO）手術-病理分期將卵巢惡性腫瘤病例進行分組：Ⅰ期16例，Ⅱ期4例，Ⅲ期11例，Ⅳ期14例。卵巢交界性腫瘤12例納入卵巢交界性腫瘤組。惡性組患者年齡在22～64歲，平均49.38歲；卵巢良性腫瘤20例納入良性卵巢腫瘤組，以及因子宮肌瘤切除子宮和雙附件，病理報告卵巢正常的病例10例納入正常對照組，非惡性組患者年齡在17～75歲，平均42.65歲。惡性及良性研究對象年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者均經病理組織檢查確診，無其他重要臟器疾病，無腫瘤家族史。

1.2 方法

（1）標本采集：所有研究對象術前1天的清晨空腹靜脈全血5 ml，置入無抗凝劑的試管中，室溫下靜置1小時，離心（3000 r/min）10 min后取上層血清，零下80攝氏度冰箱中存儲待測。

（2）標本檢測：血清中CA125水平由我院核醫學科提供；人附睪蛋白4酶聯免疫檢測試劑盒（電化學發光法）購自生工生物工程（上海）股份有限公司。檢測過程均嚴格按照標準化操作流程，以及儀器和試劑操作說明書進行。

（3）統計學分析：血清檢測結果經過正態性檢測，數據呈偏態分布，采用中位數(M)表示；組間多個樣本比較采用Kruskal-Wallis H檢驗，兩獨立樣本比較采用Mann-Whitney U檢驗。數據均采用SPSS 17.0進行統計分析，P＜0.05被認為有統計學意義。

2 結 果

2.1 CA-125、HE4在各組中的水平

CA-125、HE4在卵巢惡性腫瘤、交界性卵巢腫瘤，良性卵巢腫瘤及正常卵巢組中總體比較有差異有顯著性意義（P＜0.001），見表1。其中惡性組與良性組的CA-125、HE4比較有顯著統計學差異（P值均為0.000，＜0.001）；惡性組與正常對照組的CA-125、HE4有顯著統計學差異（P值均為0.000，均＜0.001）；交界性組與良性組的CA-125、HE4有統計學差異（P值分別為0.001，0.000，均＜0.05）；交界性組與正常對照組的CA-125、HE4有統計學差異（P值均為0.000，均＜0.001）；良性組與正常對照組的CA-125、HE4比較均無統計學差異（P值分別為0.058，0.113均＞0.05）。見表1。

2.2 不同臨床分期卵巢癌中CA-125、HE4水平比較

CA-125及HE4在卵巢惡性腫瘤不同期別中水平不同，差異有顯著性意義，Ⅲ-Ⅳ期均高于Ⅰ-Ⅱ期，P值分別為0.001和0.024，見表2。

表1 血清CA125、HE4、ROMA及CPH-I在各組中的表達水平

表2 不同臨床分期卵巢惡性腫瘤中CA-125、HE4的水平比較

3 討 論

卵巢癌作為導致女性癌癥相關死亡中的常見原因，起病隱匿，早期不易被發現，惡性程度高，預后較差，因此尋找靈敏度和特異度均較高的腫瘤標志物必然成為婦科領域的研究熱點。近年來腫瘤標志物的檢測已在臨床中廣泛應用，由于其具有簡便、客觀等優勢，已成為早期診斷腫瘤的一項重要輔助手段，對于腫瘤的早期發現、早期診斷、病情監測及療效評估等方面都具有重要的意義。

目前臨床上檢測OC使用最多的腫標是CA-125，研究表明，盡管近90%的晚期患者可表現為CA-125升高，但I期患者僅有50～60%升高[1-2]。但除惡性腫瘤外，良性的卵巢囊腫、子宮內膜異位癥、子宮平滑肌瘤、或生理變化也常伴有CA-125的升高，致使其特異性較差[3]。HE4首先在人遠端附睪上皮細胞中發現，即核心表位蛋白2（WFD2），屬于蛋白酶抑制家族。1999年，Schummer等]首先提出HE4在EOC中高表達，而在癌旁組織或良性腫瘤中低水平表達甚至無表達。2008年，Rubatt等收集大量卵巢癌患者與正常對照組的血清，分別對10種腫瘤標志物水平進行檢測（其中包括HE4、CA-125），發現敏感性最好的是HE4，靈敏度為62.4%～82.7%，特異性為96%。我國學者Zheng等的研究表明當血清中HE4水平為58.66 pmol/L時，則HE4診斷惡性卵巢腫瘤的敏感性和特異性分別為82.35%和96.03%。近年來Gong等人針對208例患者（其中包括EOC100例，卵巢上皮性良性腫瘤100例）的研究發現，HE4的診斷效能優于CA-125，雖然CA-125靈敏度優于HE4，而特異度HE4更占優勢。本次研究中，比較了卵巢惡性、交界性、良性腫瘤以及正常對照組血清CA-125、HE4水平，結果顯示惡性組明顯高于交界組、良性組及正常對照組，差異均有統計學意義（P值均＜0.001），再進行組間兩兩比較，除外良性組與正常對照組比較時，兩者分布差異無統計學意義以外（P＞0.05），其余兩兩比較均有統計學差異（P值均＜0.05），這證明了CA-125、HE4在卵巢良惡性腫瘤及健康人群中分布均有差異，對鑒別卵巢腫瘤良惡性有臨床應用價值。

劉巖松曾采用免疫組化吸光度法測定HE4在高、中分化組中的表達低于低分化組（光密度值：80.23±9.28 VS 88.56±10.83），在Ⅲ-Ⅳ期的表達高于Ⅰ-Ⅱ期（光密度值：86.74±11.58 VS 80.59±7.83），差異均有統計學意義，本次研究結果與上述研究結果一致。說明在臨床應用上，不僅CA-125，HE4也可在一定程度上預測疾病的進展情況。