碘海醇、碘克沙醇中問體水解物的合成工藝改進

方欽虎 郭永兵

摘要：對碘海醇、碘克沙醇的中間體水解物（1）的合成工藝進行改進。以5-氨基-N，N'_雙（2，3一二羥丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺（2）作原料，采用醋酐在鹽酸催化下得到酰化中間體（3）。之后在甲醇，鹽酸體系中選擇性水解反應(yīng)得到產(chǎn)物（1）。該工藝路線反應(yīng)條件簡單、易于操作、副反應(yīng)少、成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)，總收率89.8%。

關(guān)鍵詞：造影劑;碘海醇;碘克沙醇;中間體;合成

中圖分類號：TQ421.7 文獻標(biāo)志碼：A 文章編號：2095-2945（2019）12-0094-02

碘海醇、碘克沙醇的中間體水解物（1），化學(xué)名為5一乙-酰氨基N，N，-雙（2，3-二羥丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，是合成碘海醇與碘克沙醇的重要中間體。碘海醇與碘克沙醇是由挪威奈科明有限公司研制的第二代、第三代非離子型造影劑，分別于1983年和1996年上市。此類造影劑經(jīng)動脈給藥可用于外周動脈、腎動脈、內(nèi)臟動脈、心血管和腦血管造影;經(jīng)靜脈給藥可用于靜脈、尿道、脊髓造影等。其具有水溶性大、黏度小、滲透壓低、副作用小、耐受性好、適用范圍廣等優(yōu)點，是國際上最流行、最好的一類造影劑。在發(fā)達國家已完全取代了傳統(tǒng)的離子型造影劑。目前在中國市場的需求量穩(wěn)步上升。

文獻報道[4～6]水解物（1）的合成，通常采用5-氨基-N，N-雙（2，3-二羥丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺（2）作為原料。主要涉及乙酰化和選擇性水解兩步反應(yīng)。乙酰化可使用乙酰氯和醋酐作為酰化試劑，后者由于原料簡單、穩(wěn)定應(yīng)用得較多。反應(yīng)時，傳統(tǒng)方法多采用硫酸或吡啶作為催化劑。硫酸催化時，加料過程易急劇升溫，顏色也迅速加深，反應(yīng)難以控制。吡啶催化則生產(chǎn)大量吡啶鹽，后處理麻煩，不利于連續(xù)反應(yīng)。氧上乙酰基的選擇性水解通常在氫氧化鈉/甲醇或氨水/甲醇體系下進行。前者為了保證較好的選擇性需要于50%嚴(yán)格控制pH在10～11，因而放大制備時不易操控，且由于溫度高易導(dǎo)致甲醇揮發(fā)污染環(huán)境;后者室溫下反應(yīng)，條件溫和，但會產(chǎn)生乙酸銨，增加了環(huán)保處理壓力。

本研究對1的合成工藝進行了改進（圖1），重點優(yōu)化了反應(yīng)的條件。酰化反應(yīng)采用鹽酸催化醋酐對原料2的乙酰化。水解反應(yīng)采用鹽酸/甲醇體系，選擇性水解氧上的乙酰基。該工藝具有以下優(yōu)勢：a.反應(yīng)物料簡化，副反應(yīng)少，不產(chǎn)生含氮廢水或廢渣。合成成本低，環(huán)保壓力小。b.酰化反應(yīng)后不需處理出中間體（3），可直接以溶液形式進行下步水解反應(yīng)，避免了過濾、烘干等操作步驟。流程更加科學(xué)合理，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)和經(jīng)濟效益提高。

實驗部分

5-乙酰氨基-N，N，-雙（2，3-二酰氧基丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺（3）

依次將原料2（30g，42.5mm0l）、醋酐（113.7g，1114mm01）和精制鹽酸（0.06g，1.64mm01）加入反應(yīng)瓶中，攪拌加熱至溫度≥85℃，保溫3.5小時。反應(yīng)結(jié)束。控制真空度表壓讀數(shù)在0.08至-0.1MPa，減壓蒸餾出醋酐和冰乙酸等混合物。溫度90℃-105℃條件下，當(dāng)蒸餾出液體量達到加入醋酐量的50-60%體積時，停止蒸餾，得到酰化反應(yīng)液，HPLC純度99.14%[色譜柱：Agilent SB-phenyl（5um，4.6mmx250mm）;檢測波長：240mm;柱溫：35℃;流速：1.0mL/min;流動相：乙腈/水=35/65]。