卒中后抑郁患者丘腦代謝物變化特點的磁共振波譜分析

潘才鈺　王永盛　王蘋莉　薛思源　趙元琛

[摘要] 目的 利用磁共振波譜技術，分析卒中后抑郁患者丘腦的腦代謝物變化特點，尋找卒中后抑郁特異性的影像標志物。 方法 前瞻性收集2015年8月～2018年2月于我院就診的卒中后抑郁患者（n=31）和健康者（n=32），選擇丘腦為感興趣區，行磁共振波譜檢查，收集數據，測定N-乙酰天冬氨酸（NAA）、膽堿（Cho）、肌酸（Cr）值，計算NAA/Cr、Cho/Cr值。并使用SAS 9.4軟件包對數據進行統計分析。 結果 共有31例卒中后抑郁患者和32例健康人群進入本研究，兩組對比發現，卒中后抑郁組PSD組左側丘腦NAA/Cr值（1.11±0.33），右側（1.30±0.40），顯著低于對照組，左側Cho/Cr值（1.51±0.42），顯著高于對照組，PSD組組內對患者自身雙側丘腦各指標進行比較發現，左側NAA/Cr值顯著低于右側。PSD組雙側丘腦NAA/Cr值與漢密爾頓抑郁量表評分呈顯著性負相關，左側-0.382，右側-0.287，差異均具有統計學意義（P<0.05）。 結論 相比健康人群，卒中后抑郁患者的丘腦代謝出現了明顯變化，并且與抑郁的程度有關，對卒中患者早期進行丘腦磁共振波譜檢測，結合量表的評價，有可能能夠早期發現卒中后抑郁的患者，并給進一步對發病機制的研究提供方向。

[關鍵詞] 卒中后抑郁;丘腦;磁共振波譜;漢密爾頓抑郁量表

[中圖分類號] R743.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）15-0020-04

Magnetic resonance spectroscopy analysis of metabolic changes of thalamus in patients with post-stroke depression

PAN Caiyu WANG Yongsheng WANG Pingli XUE Siyuan ZHAO Yuanchen

Department of Neurology， Wenzhou Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine in Zhejiang Province，Wenzhou? ?325000，China

[Abstract] Objective To analyze the changes of brain metabolites in the thalamus of post-stroke depression patients by magnetic resonance spectroscopy， and to find specific imaging markers of post-stroke depression. Methods The post-stroke depression patients（n=31） and healthy controls（n=32） admitted in our hospital from August 2015 to February 2018 were prospectively collected. The thalamus was selected as the region of interest. The magnetic resonance spectroscopy was performed and the data were collected. N-acetylaspartate（NAA）， Choline and creatine（Cr） values were collected. NAA/Cr and Cho/Cr values were calculated. The data was statistically analyzed using the SAS 9.4 software package. Results A total of 31 post-stroke depression patients and 32 healthy people were enrolled in the study. The left-stage hypothalamic NAA/Cr values in the PSD group were （1.11±0.33）， and the right side was（1.30±0.40）， which was significantly lower than that of the control group. The Cho/Cr value on the left side was（1.51±0.42）， which was significantly higher than that in the control group.The indicators of the bilateral thalamus in the patient of the PSD group were compared， and the left NAA/Cr value was significantly lower than that of the right side. The NAA/Cr values of the bilateral thalamus in the PSD group were significantly negatively correlated with the Hamilton Depression Scale score， with -0.382 on the left side and-0.287 on the right side， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Compared with healthy people， the metabolism of thalamus in patients with post-stroke depression has changed significantly， and it is related to the degree of depression. Early detection of thalamic magnetic resonance spectroscopy in stroke patients， combined with the evaluation of the scale， may be able to detect post-stroke depression patients early and can provide directions for further research on pathogenesis.

[Key words] Post-stroke depression;Thalamus;Magnetic resonance spectroscopy;Hamilton depression scale

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦卒中的常見并發癥，給患者本人及家屬帶來極大的痛苦，成為影響患者功能恢復和卒中復發的獨立危險因素。丘腦是情感體驗和情感表達的關鍵部位[1，2]，結構和（或）功能異常可能與PSD發生發展密切相關[3]，研究丘腦的代謝情況，能夠發現PSD的發病機制，為下一步的研究提供方向。磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）分析研究作為一種非侵入性、無損傷的功能性成像技術[4，5]，能夠檢測細胞的代謝變化，為PSD的研究提供了一種有益的探索。本研究通過磁共振波譜分析技術，分析卒中后抑郁患者丘腦細胞代謝改變，尋找能夠預測卒中后抑郁的影像評估工具。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1 卒中后抑郁（PSD）組? 選擇2015年8月～2018年2月于我院神經內科門診就診、缺血性卒中后出現抑郁癥狀，臨床確診為卒中后抑郁的患者，進行抑郁量表評估后同意行丘腦MRS檢查。納入標準：（1）根據中國神經病學會2014年發布的急性缺血性卒中診斷指南標準[6]，經頭顱MRI確診，首次診斷為非丘腦區域的缺血性腦卒中患者;（2）缺血性卒中后2個月～2年內出現抑郁癥狀，17項漢密爾頓抑郁量表（Hamilton's Depression Scale，HAMD）得分≥7分，符合美國精神障礙診斷和統計手冊第5版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders：DSM-V，DSM-5）抑郁障礙的診斷標準[7];（3）磁共振證實丘腦區無新鮮梗死/軟化灶;（4）至少7 d內未使用影響腦內神經遞質的藥物;（5）能配合完成量表的評定，患者及家屬完全理解本項研究，同意丘腦MRS檢查，并簽署知情同意書。排除標準：（1）精神或神經系統功能障礙不能配合完成量表及磁共振檢查者;（2）發病前有明確的抑郁癥或其他精神疾病者;（3）1周內使用過對腦內神經遞質或代謝有影響的藥物;（4）存在其他系統嚴重的疾病，長期酗酒或藥物依賴者。

1.1.2 對照組? 選擇2015年8月～2018年2月于我院門診體檢中心體檢的健康人群，同意進行漢密爾頓抑郁量表評價及丘腦MRS檢查。入組標準：（1）不符合DSM-5任一精神疾病的診斷標準，臨床訪談不存在主要精神類疾病的軸心癥狀;HAMD評分<7分;（2）頭顱磁共振檢查（Magnetic Resonance Imaging，MRI）未見丘腦、額葉、海馬等部位有軟化灶;（3）無顱腦外傷史，無嚴重軀體疾病及內分泌疾病;（4）無長期酗酒及藥物依賴史;（5）家屬及本人自愿參加本研究，能配合完成量表評價及磁共振檢查。排除標準：同PSD組。

共收集PSD患者31例，男15例，年齡40～70歲，平均（56.6±8.8）歲，病程為2～24個月，平均（11.2±3.9）個月：HAMD量表總分為（19.7±5.7）分。對照組入組健康人群32例，男16例，平均年齡（54.9±12.8）歲，HAMD量表總分為（3.5±1.8）分。兩組在性別、年齡上比較無差異。見表1。

1.2研究方法

采用臨床觀察性研究方式，選擇診斷為卒中后抑郁的患者及健康人群，收集受試者的一般情況，如性別、年齡等;進行17項漢密爾頓抑郁量表評價，評估受試者精神狀態;并行頭顱MRI+丘腦MRS檢查。

MRS檢查方法：采用飛利浦1.5T超導型磁共振儀器完成。采用空間定位技術，先在軸位T1加權成像序列獲取三維大腦影像數據，在此基礎上進行定位，選取雙側側腦室后角前方區域為丘腦感興趣區（region of interest，ROI），MRS采用點分辨自旋回波波譜序列行多體素掃描，參數為重復時間（repetition time，TR）1000 ms，回波時間（Echo Time，TE）144 ms，成像野（field of view，Fov）24 cm×24 cm，激勵次數（number of excitations，NEX）1，頻率（Freq）16。體素內勻場、發射/接收增益調節、水抑制和無水抑制掃描均由自動掃描程序完成，使半高線寬<10 Hz，水抑制程度為98%。MRS數據使用磁共振掃描儀自帶軟件完成基線校準、信號平均、代謝物識別及各代謝物波峰曲線下的面積的計算，代謝物的共振峰位置為：N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）：2.02 ppm、肌酸（creatine，Cr）：3.03 ppm、膽堿（choline，Cho）：3.23 ppm，并得到以Cr為參照的兩種代謝物的比值：NAA/Cr和Cho/Cr。MRS由放射科專業醫生單獨完成。比較NAA/Cr和Cho/Cr在PSD組和對照組之間是否存在差異，并分析NAA/Cr、Cho/Cr與抑郁評分的關系。

1.3 評價標準

漢密爾頓抑郁量表于1960年由Hamilton編制，是臨床、科研、抑郁嚴重程度和抗抑郁療效評估中最常用的他評量表，有3個版本，即17項、24項、24項，采用0～4分5級評分，具有良好的應用信度。1992年全國診評協作組研究表明HAMD中文版亦具有較好的信度和效度[8]，能夠較好地反映抑郁癥狀的嚴重程度，包括認知障礙、阻滯、絕望感、焦慮/軀體化、睡眠障礙、體重和日夜變化7類因子，主要用于評價成人抑郁癥患者的抑郁癥狀嚴重程度及臨床試驗治療前后的療效，評定方法為訪談式及觀察法。本研究選用17項量表，HAMD得分≥7分為抑郁癥診斷的必要條件。

1.4 統計學方法

采用SAS 9.4軟件包進行數據的統計分析。計量資料以（x±s）或M（P25，P75）表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。MRS各研究指標與HAMD評分的相關性分析采用Pearson相關分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組丘腦NAA/Cr和Cho/Cr的比較

PSD組與對照組比較發現，PSD組左側丘腦NAA/Cr平均值（1.11±0.32），右側（1.30±0.40），顯著低于對照組，差異有統計學意義。PSD組左側Cho/Cr值1.51，高于對照組，差異有統計學意義。PSD組組內對患者自身雙側丘腦各指標進行比較發現，左側NAA/Cr值低于右側，差異有顯著性（t=2.040，P=0.045）。見表2。

2.2 PSD組不同性別丘腦研究指標比較

PSD組各指標按照性別不同進行再分析，發現不同性別間的NAA/Cr和Cho/Cr值差異均無統計學意義（P>0.05），見表3。

2.3 PSD組各研究指標與HAMD評分的關系

將PSD組的HAMD評分與各研究指標進行分析發現，雙側丘腦的NAA/Cr值與HAMD評分呈負相關（r=-0.382、-0.287，P<0.05）;而雙側丘腦Cho/Cr值與HAMD評分未發現相關關系。見表4。

3 討論

卒中后抑郁是卒中后2年之內發生的，與腦卒中事件密切相關的情感障礙性疾病，主要表現為抑郁心境和情感低落[9]。腦卒中后抑郁的發病率往往被低估，臨床上發現約有1/3的腦卒中患者發生明顯的抑郁表現[9-11]。由于PSD多發生在腦卒中后2～6個月，是腦卒中神經功能恢復的黃金時間，發生PSD后，患者興趣低落，對卒中恢復的信心不足，對康復等治療的參與性不高，耽誤了患者的神經功能恢復進程，給患者家庭及社會增加了極大的負擔。對卒中后抑郁進行研究具有極大的社會經濟學效益。

丘腦是參與情感體驗和情感表達的關鍵部位，卒中后抑郁的患者很多臨床癥狀與丘腦受損者相似，均可出現情緒的改變及自我評價的改變，導致自理能力下降等，延緩卒中的恢復進程。推測丘腦的結構和（或）功能異常可能與PSD發生發展密切相關。之前的研究發現重度抑郁癥患者的皮質-丘腦的網絡回路的異常[1]，Lu Y等[12]對30例首發未治療的重度抑郁癥患者和26名健康對照受試者進行纖維束成像研究，發現重度抑郁癥患者的雙側殼核和左丘腦體積顯著減少（P<0.05），左側丘腦背側局部萎縮與抑郁的嚴重程度之間存在負相關。Omura T等[13]的研究對175例卒中的患者做問卷調查。其中診斷為卒中后抑郁的患者有41例，比較抑郁和非抑郁的患者的臨床特征發現，PSD患者中，丘腦病變比率明顯增高（左側丘腦5/41 vs 4/134，P=0.03;右側丘腦5/41 vs 4/134，P=0.03）。Kuchcinski G等[14]研究顯示丘腦鐵沉積與卒中后抑郁相關，OR：2.77，卒中后抑郁伴隨有丘腦背內側核繼發性改變。有些研究[15，16]發現PSD大鼠丘腦源性神經營養因子陽性細胞及高親和力受體TrkB mRNA和蛋白表達均降低。PSD模型組TrkB陽性細胞表達較對照組[（9.00±2.12）個 vs（41.22±11.91）個]差異有統計學意義。Huang Y等[17]對帕羅西汀的研究同時還發現帕羅西汀可能通過重塑丘腦神經元細胞膜作用于丘腦神經元，來達到抗抑郁的效果。

由神經生理活動引起的局部腦血供和代謝的變化可導致1H-MRS信號的變化，是分析抑郁癥的良好工具[4]。MRS最常分析的指標包括NAA、Cho、Cr、Lac值，并計算其比值[18，19]。因為Cr是能量代謝的代謝物，在腦中具有相對恒定的水平，其濃度在各種生理環境下保持相對恒定，通常作為基線數據來使用。NAA/Cr，Cho/Cr的比率可以更客觀地反映Cho和NAA的變化。

NAA濃度變化主要反映神經元的結構和功能不同狀態下變化的情況。本研究結果發現卒中后抑郁患者雙側丘腦的NAA/Cr值顯著低于情緒正常人群，與患者的HAMD評分呈顯著負相關，即越嚴重的卒中后抑郁患者NAA/Cr值越低，提示PSD患者雙側丘腦存在神經元功能異常和（或）結構破壞，損傷的程度可能與抑郁的程度有關。Huang Y等[17]的研究發現PSD患者雙側海馬和丘腦中的NAA/Cr比值低于對照組。喬杉杉等[20]的研究發現PSD患者右側丘腦NAA的值小于非PSD組，均與本研究結果一致。從而提示卒中后抑郁患者的雙側丘腦的微環境發生變化，出現細胞能量代謝障礙或者神經元功能異常和/或結構損害等。

Cho是細胞膜的組分，反映了細胞膜轉運功能和細胞增殖的水平，代表膠質細胞的代謝和功能狀態。Cho濃度增高可能與神經細胞退行性病變、腦損傷以及反應性膠質增生有關[21]。本項研究結果表明，研究組所入組病例雙側丘腦的Cho/Cr值與對照組相比存在顯著差別，與上述研究[17，20]的結果相似。提示卒中后抑郁患者雙側丘腦可能存在膠質細胞的過度增生，細胞膜代謝紊亂及細胞內信號傳導異常。

本研究選擇磁共振波譜分析為研究手段，對沒有丘腦病灶的患者以丘腦為感興趣腦區，從細胞代謝角度探討卒中后抑郁的可能機制。卒中后抑郁患者存在的雙側丘腦NAA/Cr值的變化，可以作為一種指標或者一種客觀定量的檢測工具，對高危風險PSD患者的篩查及風險評估，有可能在精神科或神經內科臨床上進一步驗證和應用，結合臨床量表評估，增加PSD的早期檢測率，達到早期診斷早期干預的目的。

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