激光治療雄激素性禿發研究進展

張雪文君 楊凱 白妍雙

[摘要]雄激素性禿發（androgenetic alopecia，AGA）是一種雄激素依賴的常染色體顯性遺傳的多基因疾病，近些年，激光、微針等非手術療法在脫發治療中安全性、有效性、耐受性高等優勢愈發受到人們的重視，且在臨床試驗中顯現出相對確切的療效。本文概述近些年低級別光療、剝脫性點陣激光或非剝脫性點陣激光聯合生長因子在雄激素性禿發治療中的臨床應用、作用機制和療效。

[關鍵詞]雄激素性禿發;脫發;激光療法;點陣激光;生長因子

[中圖分類號]R758.71 ? ?[文獻標志碼]A ? ?[文章編號]1008-6455（2019）07-0158-05

Research Progress of Laser in the Treatment of Androgenic Alopecia

ZHANG Xue wen-jun1，YANG Kai2，BAI Yan-shuang2，LIN Jin-ran1，WU Wen-yu1，2

（1.Department of Dermatology，Huashan Hospital Affiliated to Fudan University Shanghai 200040，China;2. Department of Dermatology， Jing'an District Central Hospital， Shanghai 200040，China）

Abstract： Androgenetic alopecia （AGA） is an androgen-dependent autosomal dominant inherited polygenic disorder. In recent years， more and more attention has been paid to the advantages of laser， microneedling and other non-surgical therapies in the treatment of alopecia， such as safety， effectiveness， high tolerance and so on. This article summarizes the clinical application， mechanism and effect of low level laser therapy， ablative fractional laser or nonablative fractional laser combined with growth factors in the treatment of androgen alopecia areata in recent years.

Key words： androgenetic alopecia; pattern hair loss; laser therapy; fractional photothermolysis; growth factor

雄激素性禿發（AGA）主要表現為頭發毛囊生長期的縮短與終端頭發毛囊的微型化。目前，治療AGA的方法眾多，分為藥物和非藥物兩大類。藥物治療包括：5-α還原酶抑制劑（如非那雄胺）、雄激素受體阻滯劑（如醋酸環丙孕酮、螺內酯）、前列素類藥物（如拉坦前列素）、米諾地爾，富含血小板血漿（Platelet-rich plasma， PRP）及植物提取物等。近年來，除藥物治療外，各種非手術治療方式如：激光治療（如HairMax激光生發梳）、微針治療等手段為AGA臨床治療打開了新思路，本文就激光治療雄激素性禿發的研究進展綜述如下。

1 ?激光治療

1964年，匈牙利醫生Mester使用低強度紅寶石激光（694nm）照射治療癌癥小鼠時偶然發現了激光對頭發的促生長作用[1]，其后隨著大量實驗室及臨床研究成果的發掘，鑒于其微創性、療效確切、不良反應輕以及恢復時間短等優勢，使其有望成為防治脫發的重要方法。近年來，快速發展的點陣激光皮膚美容治療技術更是為脫發治療打開了新的視角。目前研究較為廣泛的治療雄激素性禿發的激光技術主要有非剝脫性1 550nm鉺激光和低級別光療（low level laser therapy， LLLT），如HairMax激光生發梳、激光生發帽，另有剝脫性二氧化碳點陣激光、剝脫性2 940nm鉺激光等。但激光治療脫發的機制仍未完全明了，依據當下國內外研究結果[2]，其作用機制考慮激光治療后毛囊生長周期的分子信號、細胞因子和毛發生長基因發生相應改變誘導更快的休止期到生長期的過渡[3]。激光治療的安全性一直是學者們關注的重要問題，現有研究中觀察到的治療不良反應主要包括輕微的疼痛感、水腫、瘙癢、干燥、脂溢性皮炎、頭皮屑、紅斑、糜爛及發干破損，但所有患者對于治療相關疼痛均表現出良好的耐受性，現有文獻記載患者治療后1～3d內均可解除不適。另外，非剝脫性激光與剝脫性激光相對比，前者比后者穿透淺，且對于角質層無損傷，故比后者不容易激發黑素細胞活性，降低了出現色素沉著的風險，前者比后者治療后不良反應的恢復期短。適當的能量參數對于有效刺激毛發生長非常重要[4]，應該依據實驗室小鼠模型研究成果靈活選擇激光治療參數，因為高能量激光照射方案可能通過損傷頭發角質層和皮質來增加頭發斷裂的發生率。頻繁治療（>2次/周）可能會誘發毛囊周圍的纖維化改變。一項低能量、高密度的治療方案，被認為是最合適的男性雄激素性禿發治療方案。可以推測分次激光治療后出現短暫的水腫、紅斑斑塊等可耐受不良反應，即激光誘發的中度炎癥可能與毛發生長期轉換相關。毛囊休止期-生長期轉變涉及一系列分子信號、細胞因子和毛發生長基因的相應改變，例如Wnt5α、β連環蛋白信號表達水平增加[5]，轉化生長因子[6]、胰島素樣生長因子-1[7]、成纖維細胞生長因子[8-9]、角質細胞生長因子[10]、表皮生長因子[11]等細胞因子介導的功能性傳導通路激活與抑制， 從而影響毛發生長周期，誘導更快的休止期到生長期的過渡。

1.1 低級別光療：低級別光療（LLLT）是一種低功率半導體激光療法（也稱為低能量激光療法），可以通過局部熱效應改善局部血液循環，進而改善毛囊生長微環境，促進毛發生長。Moreno-Arias[4]于2002年進行的一項強脈沖光（IPL）脫毛治療研究中發現5名被診斷患有多囊卵巢綜合征并呈現卵巢高雄激素血癥患者[年齡范圍為13～44歲，皮膚光照型Ⅲ（Fitzpatrick量表）]，在接受6～9次IPL治療期間的不同時間出現“矛盾效應”，提示低頻強脈沖光不足以導致熱解，但能刺激毛發的生長。至今為止，LLLT主要集中于激光生發梳及激光生發帽的研究。2003年，Satino & Markou等[13]研究了激光生發梳對于28名男性及7名女性AGA患者的治療效果，結果顯示，男性和女性患者毛發數量和抗拉強度均提高，平均毛發增長14.1/cm2，其中男性頂部區域效果最顯著。2009年，Avram等[14]研究了7名Ludwig I～IV AGA患者在LLLT治療3～6個月后的療效差異，結果提示，治療3個月后，患者較基線平均減少毳毛8.57/cm2（P=0.3131），且終毛增加6.14/cm2（P=0.4441），平均毛發直徑較基線增加1.0μm（P=0.5351），但全球照片盲法評估不支持確切毛發生長改善。同年，Leavitt等[15]針對123名Norwood-Hamilton Ⅱa～V級AGA脫發患者應用激光生發梳進行了為期6.5個月的隨機對照治療研究，結果表明相較對照組終毛數量平均減少7.6/cm2，LLLT組患者終毛數量明顯增加19.8/cm2（P<0.0001），且患者滿意度評估達到明顯改善（P<0.015）。且實驗過程中發現局部ATP及ROS活性增加，推測LLLT治療AGA的機制可能是激光照射促進頭皮血液循環，增加ATP的產生，調節活性氧（ROS）的活性，進一步促進轉錄因子的產生，從而促進毛囊周期轉化。隨后，2011年，Rushton等[16]報道了療程為期26周的（每周3次）激光生發梳使用對于2名男性AGA患者治療效果評估，但結果表明患者毛發密度未見明顯改善。2013年，Kim等[17]針對40名Norwood-Hamilton Ⅲ～Ⅵ，LudwigⅠ～Ⅱ級AGA患者應用波長為630nm、650nm和660nm的頭盔型LLLT激光生發帽進行了為期6個月的隨機對照治療研究，結果表明LLLT組毛發密度及毛發直徑顯著改善，LLLT組毛發數量平均增加17.2/cm2，對照組平均減少2.1/cm2，全球照片盲法評估肯定其療效差異。Lanzafame 等[18]針對41名Norwood-Hamilton Ⅱa～V級AGA患者同樣進行了激光生發帽的治療療效研究，結論與Kim等研究結果一致，LLLT組毛發直徑及數目顯著改善，毛發密度分別增加67.2/cm2、32.3/cm2（P=0.003）。2014年，Joaquin、Jimenez等[19]研究了激光生發梳對于146名男性及188名女性AGA脫發患者的治療效果，這項隨機雙盲對照研究持續26周，每周3次治療，每次8～15min，LLLT波長為635nm或655nm。研究發現LLLT組男性及女性脫發患者脫發均有明顯的改善，且發現波長為650～900nm，能量密度為5mW/cm2是治療脫發最有效的能量參數。2016年，皮超等[20]研究了670nm+830nm激光聯合5%米諾地爾酊對AGA患者治療效果，結果發現聯合治療組總有效率為85.7%，對照組為53.3%，有顯著性差異（P<0.01），且兩組不良反應發生率無顯著性差異（P>0.05）。2018年，李翔英等[21]研究了低能量激光聯合非那雄胺治療脫發的可行性和療效，這項隨機臨床對照研究包括448名AGA患者，總療程6個月，研究發現聯合治療效果優于單用非那雄胺，且對于40歲以下患者聯合治療效果更佳。

1.2 點陣激光：點陣光熱療：指用激光在皮膚上均勻地打上微細小孔，從而在皮膚層形成熱剝脫、熱凝固、熱效應三個區域。繼而引起一連串的皮膚生化反應，刺激皮膚進行自我修復[22]。由于點陣激光治療只會覆蓋部分皮膚組織，新打上的小孔又不會互相重疊，所以部分正常皮膚得到保留，加快復原，治療本身較為安全，而且可以治療身體的任何部位，給脫發治療帶來了新的曙光。點陣激光主要分為非剝脫性點陣激光與剝脫性點陣激光。目前，非剝脫性點陣激光研究主要包括1 550nm鉺激光及1 927nm銩激光，剝脫性點陣激光主要包括鉺激光（2 940nm）和CO2激光（10 600nm）。應用非剝脫性激光可以觀察到一個列狀表皮和真皮的變性，破壞真皮-表皮交界處，保留完整的角質層，周圍組織沒有受到損害。應用剝脫性激光，可見列狀表皮和真皮的柱狀變性，破壞真皮-表皮連接處和一個完整的角質層，周圍的組織同樣未受損害。Bogdan Allemannl等[23]以實驗室研究為基礎評價了點陣激光對于促進毛發生長的有效性，結論支持點陣激光作為安全、有效的治療方式改善毛發生長。非剝脫性激光損傷較小、恢復較快，療效較弱。剝脫性二氧化碳激光穿透深，容易激發黑素細胞活性，而引起激光后色素沉著，所以能量參數的調控十分重要。

1.2.1 非剝脫性1 550nm鉺激光：Kim等研究了非剝脫性1 550nm鉺玻璃激光對脫發小鼠模型毛發周期的影響以及相同激光治療男性型脫發的臨床效果。實驗中使用各種能量和密度參數以及不同的照射間隔對C3H/HeN小鼠剃光的皮膚進行照射，結果表明激光促進生發療效取決于能量水平，密度和照射間隔，毛發的生長期轉化和Wnt5a、β-聯蛋白信號的增加相關。臨床試驗研究中，20名受試者以2周的間隔在5個療程中接受治療，使用點陣光熱解激光器，能量為5mJ，總密度為300個點/cm2，研究過程中觀察到毛發密度和生長速度逐漸改善[24]。Lee等評估了非剝脫性1 550nm鉺玻璃激光對于女性型脫發的治療效果，28名不同程度女性型脫發的韓國南部患者，以相同的參數，5～10mm像束點密度，6mJ脈沖能量，800點/cm2，2周間隔治療，研究結果表明，經過10次激光治療后，絕經及非絕經婦女患者的毛發密度、毛發厚度均有明顯改善，且客觀有效性評價及患者對于治療的主觀滿意度均較高[25]。Wu等[26]以具有毛囊的8周齡雌性C57BL/6小鼠為研究對象，用1 550nm非剝脫鉺玻璃激光在不同的束能量（5～35mJ）和束密度（500～3 500微熱區/cm2）參數設置下對小鼠背側剃光皮膚照射，通過BrdU摻入檢測毛囊干細胞活性，實時PCR定量基因表達的變化。研究結論與Kim等一致，提示高能量、高密度、密集照射的方式使得皮膚出現紅斑、糜爛、水腫、毛干損傷等風險大大增加，而且會引起照射后毛囊纖維化及瘢痕生成的不良后果。2018年，通拉嘎等[27]進行了域發生發液及其聯合1 550nm非剝脫點陣鉺玻璃激光治療29名AGA患者的隨機半分離對照研究，每個患者接受10次激光治療，間隔時間為2周，結果提示兩種治療方法均引起毛發密度顯著增加（P<0.01），聯合組效果更佳（P<0.01），但毛發粗度均無明顯改善。

1.2.2 非剝脫性1 927nm銩激光：Sung Bin Cho等[28]進行了臨床前和臨床評估1 927nm銩激光治療雄激素性禿發的有效性和安全性。以18只雄性Hr-1無毛小鼠為研究對象，使用不同的功率和能量設置進行激光照射，照射后即刻使用皮膚環境掃描電子顯微鏡可在小鼠皮膚表皮至真皮層中部發現倒錐形激光誘導組織凝固區域，且未見明顯的組織消融損傷。據此選擇靜態模式下能量為4～6mJ進行10個雄激素性禿發患者的隨機半分離臨床對照研究，對比激光照射后使用與否含有生長因子的溶液12次（1周間隔）治療療效差異。結果表明在雄激素性禿發患者中，單一使用激光治療可有效促進毛發密度和厚度增加，激光治療后應用生長因子對改善頭發密度和厚度提供額外的治療功效。該研究團隊后續又對比了非剝脫性1 927nm銩激光或中胚層療法聯合多聚脫氧核糖核苷酸頭皮注射12個療程，治療16名雄激素性禿發患者脫發的療效差異[29]，結果提示末次治療后1周，接受激光聯合多聚脫氧核糖核苷酸治療的患者平均頭發數量增加[20.4±15.7）%，P=0.005]，平均毛發厚度增加[（53.1±31.1）%，P<0.001]，中胚層療法聯合多聚脫氧核糖核苷酸治療的患者平均頭發數也有臨床改善[（9.7±7.4）%，P=0.007]，但平均毛發厚度無明顯改善[16.1±25.0）%，P>0.05]。且后者在治療過程中觀察到較明顯的出血、滲出等不良反應。

1.2.3 剝脫性2 940nm鉺激光：Jin等[30]評估了2 940nm鉺激光在C57BL/6脫毛小鼠毛發生長中的作用。該實驗Bernadette Forster等[31]以體外豬皮膚為材料確定的2 940nm鉺激光合適治療參數，為基準研究能量為1 200mJ/cm2鉺激光促發生長效果，實驗對比激光組、米諾地爾組及聯合組處理小鼠毛發生長情況差異，結果顯示激光、米諾地爾和聯合用藥組毛發生長期至毛發生長中期的時間均明顯短于對照組，毛發生長初期毛囊的百分比分別占對照組、激光組、米諾地爾組和聯合組的19.5%、37.5%、41.5%和44.0%，同時Western印跡顯示經激光處理后Wnt10b和β-連環蛋白的表達水平顯著增加。研究結果提示2 940nm鉺激光可能通過上調Wnt10b和β-連環蛋白，誘導C57BL/6小鼠毛發周期從休止期轉變為毛發生長期，從而促進毛發生長。但目前仍缺乏此類激光臨床試驗的有效性評估，且激光參數仍缺乏足夠基礎實驗明確，仍需更多基礎與臨床研究明確其療效與安全性。

1.2.4 剝脫性二氧化碳激光：Bae等研究觀察了不同能量、光密度、像束點密度下剝脫性二氧化碳激光對于7周齡C57BL/6剃毛小鼠毛發生長的作用[32]。研究結果提示在激光照射后早期調控毛發生長的細胞因子，如：VEGF、TGFB1、KGF均有明顯量的增加，激光照射治療9d左右常能檢測到Wnt10b的高峰值。在掃描電鏡下觀察到激光照射后一定區域內從休止期向生長期過渡的毛囊細胞比例隨時間推移呈現穩定增加的趨勢。同時，證明了剝脫性二氧化碳激光在設置參數能量10mJ/spot，密度300spot/cm2時最有利于小鼠毛發生長。雖此小鼠并不能代表雄激素性禿發模型，但這項實驗肯定了剝脫性CO2激光對于毛發生長的正向作用。Cho等針對17例患有某些罕見毛發疾病的患者進行剝脫性或非剝脫性激光治療的案例報道，同樣在一定程度上證明二氧化碳激光治療脫發的有效性[33]。Feng linZhuo等[34]研究了28名雄激素性禿發患者單獨或聯合剝脫性CO2點陣激光，生長因子治療脫發的有效性和安全性。這項隨機半分離對照研究結果顯示患者平均毛發密度從聯合組（114±27）/cm2增加到（143±25）/cm2（P<0.001），生長因子組從（113±24）/cm2增加到（134±19）/cm2（P<0.001）。全球照片評估提示聯合治療組有93%（25/27）的患者改善，生長因子組有67%（18/27）的患者改善。表明剝脫性點陣CO2激光與毛發生長因子結合有望成為不愿/不能接受醫學或手術治療的個體的MAA的替代治療。同年，貝宏等[35]研究了150例AGA患者隨機給予CO2激光單獨或聯合5%米諾地爾酊治療，結果顯示聯合治療效果更佳（P<0.05），且無不良反應，安全性高。

1.3 激光聯合生長因子：雄激素性禿發的激光治療近年來發展愈漸成熟，除了研究較早的低級別光療與非剝脫性點陣鉺激光已經由許多臨床試驗證實其確切的有效性與安全性外，近年來，部分學者開展的有關剝脫性二氧化碳點陣激光的實驗室及臨床試驗同樣觀察到治療的有效性。對于毛囊休止期-生長期轉變涉及一系列分子信號、細胞因子和毛發生長基因的相應改變研究已持續了很多年，但現今具體通路轉導機制仍未完全明了，仍需今后進一步研究明確?；诖?，我們有理由認為生長因子聯合激光治療AGA有很大的臨床應用前景。且Wosicka等探討了微針給藥方式，即將活性物質微針注射[36]，輸送到特定的目標位置，如毛囊皮脂腺單位的確切可行性[37]。Rachita Dhurat[38-39]、 Kaksha B Shah[40]、Gordon H[41]、Abhijeet Kumar Jha[42]、Carmen I Farid[43]、Young Bok Lee[36]等團隊分別研究了微針給藥PRP、生長因子溶液及微針聯合米諾地爾治療雄激素性禿發的額外有效性與安全性。Fenglin Zhuo等[34]在研究過程中使用聲壓超聲進一步促進生長因子的吸收。Ozeki等[9]改良了生長因子給藥方式，應用由酸性明膠組成的可生物降解的水凝膠維持一定速率釋放生物活性bFGF，發現bFGF狀態下小鼠背部剃毛皮膚的皮膚顏色、皮膚厚度和毛囊大小較游離狀態下給藥增加更明顯。2018年，于愛嬌[44]進行了點陣微針射頻促進毛發生長的實驗研究及臨床療效觀察，研究發現點陣微針射頻可能通過炎癥反應激活毛囊干細胞促進小鼠毛發生長，Wnt信號通路起主要調節作用。且臨床觀察肯定聯合治療的有效性與安全性。以上這些發現為生長因子治療脫發提供了新思路，改進給藥方式有望成為改進生長因子治療脫發效果的另一突破點。但因為現有點陣激光治療脫發的臨床數據仍匱乏，治療有一定的盲目性，還缺乏大樣本量及長期（大于等于1年以上的）隨訪及療效評估，使得其應用于臨床仍有一定的顧慮，故仍需大量樣本及長期隨訪的實踐進一步評價療效及安全性。

2 ?總結與展望

AGA是皮膚科門診常見疾病，鑒于AGA的藥物綜合治療及手術治療的部分患者取得了一定的效果，但不可避免或多或少存在副作用影響、患者依從性差等問題，不能夠達到滿意的療效。且臨床實踐工作中也不乏可見一定數量的脫發患者即使規律、長期、單獨或聯合使用5-α還原酶抑制劑、雄激素受體阻滯劑（如：醋酸環丙孕酮、螺內酯）或米諾地爾酊仍不能有效控制其脫發進展，對于此類患者，除外評估其精神狀態、生活習慣、合并病癥等或可加重脫發的附加因素予以干預之外，尚需考慮到治療的個體差異性，對藥物反應的敏感程度。隨著社會進步與發展，人們對于美的追求與向往決定了頭發不僅僅作為簡單的容貌構成而存在，它的可修飾性更加是現代社會人們展現自我、追求個性獨立的關鍵因素，脫發疾病在人際交往中往往給患者帶來沉重的精神心理壓力，從而導致自卑、焦慮、厭惡等負面情緒，嚴重影響個人社交活動及生活質量[45-46]。但目前傳統治療方法尚不能完全有效地控制其發生和發展過程。近些年，激光在脫發治療中安全性、有效性及耐受性高等優勢愈發受到人們的重視，低分子量激光、鉺激光等均在臨床試驗中顯示出相對確切的療效，且目前LLLT家用產品HairMax激光生發帽、生發梳使用便捷，治療周期更長久、穩定，且熱效應能量安全，至今未見發生不良反應。其不僅可改善頭皮局部血液循環，改善毛囊生長微環境進而促進毛發生長，尚能改善皮脂腺分泌亢進，有效控油。目前多項研究結果提示激光照射可促進毛發生長調控細胞因子、Wnt10b和β-連環蛋白增加，誘導毛發周期從休止期轉變為生長期。對于毛囊休止期-生長期轉變涉及一系列分子信號、細胞因子和毛發生長基因的相應改變研究已持續了很多年，但現今具體通路轉導機制仍未完全明了，仍需今后進一步研究明確。另有研究表明[47]應用點陣激光形成的傷口，也為外用的生長因子及藥物提供了透皮的通道，使生長因子及藥物能夠更深入地進入真皮層，以期達到更好的治療效果，兩者或成為經濟無法負擔手術治療，對藥物治療有顧忌及藥物治療反應療效不佳患者有效的替代治療方法。但因為現有點陣激光治療脫發的臨床數據仍匱乏，治療有一定的盲目性，還缺乏大樣本量及長期（大于等于1年以上的）隨訪及療效評估，使其應用于臨床仍有一定的顧慮，故仍需大量樣本及長期隨訪的實踐進一步評價療效及安全性。

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[收稿日期]2019-01-08

本文引用格式：張雪文君，楊凱，白妍雙，等.激光治療雄激素性禿發研究進展[J].中國美容醫學，2019，28（7）：158-162.