冠脈內注射尼可地爾對急診PCI無復流及心功能影響的臨床研究

李靜靜　李臣文　李兆欣　朱勤偉　鄭琳琳

【摘要】 目的：研究冠脈內注射尼可地爾能否預防和解除急診PCI術中無復流現象。方法：入選行急診PCI的患者192例，隨機分為尼可地爾預防組和非預防組，每組96例。預防組介入術前冠脈內注射5 ml 0.9%氯化鈉注射液稀釋后的尼可地爾2 mg，非預防組介入術前冠脈內注射

5 ml 0.9%氯化鈉注射液。觀察兩組術中無復流現象的發生率。預防組發生無復流的患者術中隨機分為干預A組和非干預A組兩組，分別冠脈內注射尼可地爾和0.9%氯化鈉注射液。非預防組發生無復流的患者術中隨機分為干預B組和非干預B組，分別冠脈內注射尼可地爾和0.9%氯化鈉注射液。比較觀察兩亞組治療無復流成功率。結果：預防組術中發生無復流6例，少于非預防組的14例，差異有統計學意義（P<0.05）。各亞組無復流的發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。與無復流的發生相關的因素有性別（男性）、血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、術前心功能Killip分級差（r=0.61、0.72、0.86、0.77、0.56，P<0.05）。結論：冠脈內注射尼可地爾可預防急診PCI術中無復流的發生，但是不能解除無復流現象。

【關鍵詞】 冠脈內注射; 尼可地爾; 無復流

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.13.003 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2019）13-000-03

Research on No-reflow Phenomenon and Cardiac Function during Emergency PCI after Injection of Nicorandil in Coronary Artery/LI Jingjing，LI Chenwen，LI Zhaoxin，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（13）：-9

【Abstract】 Objective：To study whether Nicorandil can prevent and relieve no-reflow in emergency PCI after injection of Nicorandil in coronary artery.Method：The PCI was made in 192 patients.All the selected patients were randomly divided into Nicorandil prevention group and no-Nicorandil prevention group，96 cases in each group.In the Nicorandil group，2 mg Nicorandil diluted by 5 ml 0.9% Sodium Chloride Injection was infused to coronary artery before PCI.In the no-Nicorandil prevention group，5 ml 0.9% Sodium Chloride Injection was infused to coronary artery before PCI.The incidence of no-reflow phenomenon in both groups was observed.Patients with no-reflow in the Nicorandil prevention group were randomly divided into Nicorandil intervention group and no-Nicorandil intervention group.Nicorandil and 0.9% Sodium Chloride Injection were injected into the coronary artery respectively.Patients with no-reflow in the no-Nicorandil prevention group were randomly divided into Nicorandil intervention group and no-Nicorandil intervention group too，Nicorandil and 0.9% Sodium Chloride Injection were injected into the coronary artery respectively.Observe the success rate of reversing no-reflow in two groups.Result：There were 6 cases of no-reflow in prevention group，less than 14 cases of no-nicorandil prevention group（P<0.05）.There was no statistical difference in the incidence of no-reflow among the subgroups（P>0.05）.The related factors of no-reflow were sex（male），history of blood pressure，history of diabetes mellitus，history of smoking，Killip grading difference of preoperative cardiac function（r=0.61，0.72，0.86，0.77，0.56，P<0.05）.Conclusion：Injection of nicorandil in coronary artery can prevent no-reflow in emergency PCI.But nicorandil can not reverse no-reflow.

【Key words】 Injection in coronary artery; Nicorandil; No-reflow

First-authors address：Weifang Traditional Chinese Medicine Hospital，Weifang 261041，China

目前，急診PCI手術風險較高，手術中出現無復流現象概率明顯高于擇期PCI，本文探究冠脈內注射尼卡迪爾對急診PCI無復流及心功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2014年10月-2016年10月在筆者所在醫院急救中心行急診PCI患者192例，均為符合急性冠脈綜合征標準的住院患者。采用雙盲法（術者及患者對患者分組及藥物是否含有尼可地爾不清楚）將入選患者隨機分為預防組和非預防組，每組96例。將預防組和非預防組中所有發生無復流的患者分為干預組和非干預組。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

1.2 方法

患者穿刺橈動脈或右側股動脈成功后，置入動脈鞘管，經鞘管內注入肝素，確保ACT在300～350 s。經左右冠狀動脈造影后，預防組經指引導管冠脈內推注用生理鹽水5 ml稀釋后的尼可地爾（生產廠家：北京四環科寶制藥有限公司，國藥準字H20120069）2 mg，非預防組經指引導管冠脈內推注生理鹽水5 ml，均在2 min內注入待處理的冠脈，之后手術均正常進行。狹窄程度用定量冠狀動脈造影分析系統（QCA）測量，TIMI血流0～2級為無復流，TIMI血流3級為正常血流。

將預防組無復流患者隨機分為兩亞組，干預A組發生無復流后立即冠脈內注射5 ml生理鹽水稀釋后的尼可地爾4 mg，同時冠脈內應用生理鹽水5 ml稀釋后的硝酸甘油200 μg、生理鹽水5 ml稀釋后的替羅非班0.5 mg;非干預A組發生無復流后不加用尼可地爾，其余藥物注射劑量同干預A組。

在非預防組發生無復流的患者隨機分為兩亞組，干預B組發生無復流后立即冠脈內注射5 ml生理鹽水稀釋后的尼可地爾4 mg，同時冠脈內應用生理鹽水5 ml稀釋后的硝酸甘油200 μg、生理鹽水5 ml稀釋后的替羅非班0.5 mg;非干預B組發生無復流后不加用尼可地爾，其余藥物注射劑量同干預B組。

1.3 觀察指標

（1）比較預防組和非預防組無復流發生率。（2）將預防組和非預防組中所有發生無復流的患者分為干預組和非干預組后，比較觀察干預A組和非干預A組治療無復流成功率，以及觀察干預B組和非干預B組兩組治療無復流成功率。（3）評價預防組和非預防組的術前與術后心功能，觀察冠脈內應用尼可地爾對急癥PCI患者心功能的影響。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0軟件包，計量資料以（x±s）表示。連續性變量采用Pearson相關性分析。對正態分布的計量資料采用t檢驗，計數資料率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 預防組和非預防組無復流發生情況比較

預防組術中發生無復流6例，非預防組術中發生無復流14例，預防組無復流發生率較低，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.2 尼可地爾干預對各亞組無復流發生情況比較

發生無復流的預防組患者中，干預A組和非干預A組各

3例，干預A組經用藥后冠脈血流恢復正常血流的共3例，非干預A組共2例，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。發生無復流的非預防組患者中，干預B組和非干預B組各7例，干預B組經用藥后冠脈血流恢復正常血流的共6例，非干預B組共5例，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

2.3 預防組和非預防組術后發生心功能下降情況比較

預防組心功能下降5例，非預防組心功能下降17例，預防組心功能下降率較低，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

2.4 與無復流發生相關的因素

與無復流發生相關的因素有性別（男性）、血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、術前心功能Killip分級差（r=0.61、0.72、0.86、0.77、0.56，P<0.05）;與再灌注時間、年齡無明顯相關（r=0.11、0.15，P>0.05）。

3 討論

急診PCI手術風險高、并發癥多，尤其是手術中出現無復流現象的概率明顯高于擇期PCI，無復流發生的主要機制總結為主要有內皮損傷相關因素、微血栓相關因素及血管痙攣等。（1）內皮損傷因素。狹窄或閉塞血管內皮缺氧、PCI術中反復的導絲刺激血管內壁和球囊擴張等冠脈內器械操作，導致血管內皮受損，破壞了冠脈血管結構或功能，炎癥因子大量釋放，導致冠脈血流緩慢。心肌收縮功能減退，遠端微循環阻力增高，都可以造成無復流。當血管內皮受損后，vWF釋放到血漿或血管內皮下，血液中的vWF水平明顯增高，通過與血小板糖蛋白因子和膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結合，介導血小板的黏附和聚集，從而引起微血管的栓塞[1]。損傷后的內皮細胞對于缺血再灌注過程中所產生的大量氧自由基的清除能力急劇下降，而大量氧自由基的堆積則進一步導致血管內皮細胞的損傷[2]。（2）微血栓相關機制。冠狀動脈造影發現梗死相關動脈內血栓負荷重時，常首先應用血栓抽吸導管負壓抽吸，抽吸出的物質肉眼所見大多為血栓、膽固醇結晶泡沫樣物質。冠脈血管再通后，循環中的中性粒細胞、血小板和內皮細胞發生黏附，炎癥反應加劇，中性粒細胞沿血管內皮細胞附壁滾動，激活的中性粒細胞可以通過產生氧自由基、蛋白水解酶、花生四烯酸等損傷內皮細胞，使微血管血流受損[3]。中性粒細胞浸潤可增加血液黏度，增加無復流發生術前患者中性粒細胞計數升高是直接PCI術后冠脈造影無復流發生的獨立危險因素[4]。

（3）血管痙攣。PCI術中，球囊或支架對血管壁的擴張牽扯、血管再通后灌注壓的突然增加、血栓碎裂和血小板脫顆粒釋放縮血管因子等都會引起血管痙攣，導致冠脈血流減少[5]。

尼可地爾有雙重作用，分別為開放K+-ATP通道和硝酸酯類的血管擴張作用，這兩種作用對急性冠脈綜合征患者PCI相關性無復流均有預防和改善作用。（1）作為K+-ATP通道開放劑，尼可地爾可以開放血管平滑肌上的K+-ATP通道，增加K+的細胞內流出，使線粒體膜去極化，抑制Ca2+流入，減少鈣超載，而降低細胞內Ca2+濃度，線粒體功能得以恢復，腺苷三磷酸的生成增多，從而緩解缺血對機體的損傷。Ca2+流入減少，細胞膜超極化，動作電位時程縮短，使再灌注部位心肌早期和晚期后除極化減少，減少心律失常的發生。Ca2+內流減少，冠狀動脈微血管擴張，對抗血管痙攣，降低微血管阻力，減少無復流現象的發生[6]。缺血后再灌注導致大量氧自由基突然釋放，導致鈣超載和降低鈣收縮蛋白的反應性，尼可地爾可以通過減少鈣超載，清楚自由基，減輕及中斷炎癥級聯反應[7]。（2）作為含硝酸基的硝酸酯類化合物，尼可地爾具有擴張血管的作用。其代謝產生的一氧化氮，激活鳥苷酸環化酶，使心肌內環磷酸鳥苷生成增加，可以擴張冠狀動脈，增加狹窄的冠狀動脈血流量，對抗冠脈痙攣，防止無復流。陳清杰等[8]Meta分析表明，尼可地爾作為輔助治療AMI的藥物，可改善患者冠狀動脈微循環，改善患者預后，降低心臟不良事件發生率、再入院率及病死率。

在經皮冠狀動脈成形術前預先應用尼可地爾處理，術中ST段最大抬高程度顯著降低，術后ST段下降幅度顯著增加[9]，說明尼可地爾有使心肌缺血預適應的作用，從而增加心肌對術中操作引起的血流中斷的耐受能力，減少無復流發生。

本試驗采用注射用尼可地爾冠脈內靶向注射，顯著提高無復流易發部位的局部血藥濃度，避免全身應用大劑量的副作用，到達靶部位的時間縮短，而且可以根據實際效果，快速調整用藥劑量及次數。本試驗采用已得到靜脈注射安全性廣泛認可的藥物尼可地爾，在介入過程中進行罪犯血管的靶向注射，操作簡單迅速，治療效果確切，值得大規模推廣試驗，對減少手術并發癥，提高急性冠脈綜合征患者的生存率有較好的幫助。

尼可地爾作為一種改善冠心病患者微循環常用藥物，其臨床效果肯定，副作用小。另尼可地爾作為一種ATP敏感鉀通道（KATP）激活劑，可以保護微血管，使心肌在缺血/再灌注期避免或減少不可逆性損失。微循環障礙是無復流的主要原因之一，將尼可地爾在冠脈內注射，作用迅速直接，可即刻減輕術中微循環障礙，從而減少無復流發生率。目前對此進行的研究較少，本試驗研究結果肯定，術前冠脈內應用尼可地爾降低急診PCI無復流發生率，促進心功能恢復，從而減少急診PCI死亡率，臨床應用前景廣泛。

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