中性粒細胞和白蛋白的比值對小兒嚴重膿毒癥預后的預測價值

趙天平 陳華剛

小兒嚴重膿毒癥是兒童ICU（PICU）常見疾病，可進一步發展為多器官功能障礙綜合征，是兒科危重患兒病死的主要原因之一[1-2]。盡管目前對小兒嚴重膿毒癥的診斷與治療取得了較大進展，但其病死率仍較高；因此，準確評估嚴重膿毒癥患兒的預后對提高救治水平具有重要意義。近年來研究發現，中性粒細胞（neutrophil，NEU）和白蛋白（albumin，ALB）與危重患者的預后密切相關[3-4]。在小兒嚴重膿毒癥發生、發展過程中，NEU和ALB的變化有著密切的聯系[5]。NEU和ALB的比值（NAR）是一種預測疾病嚴重程度的新型指標，目前國內關于其與小兒嚴重膿毒癥預后關系的報道較少。本研究就嚴重膿毒癥患兒入住PICU第1天NAR對其預后的預測價值作一探討，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017年2月至2018年11月本院PICU收治的172例嚴重膿毒癥患兒為研究對象，其中男 102例，女 70例；年齡 42d～12歲，平均（2.90±0.78）歲。納入標準：（1）小兒嚴重膿毒癥診斷符合《兒童膿毒性休克（感染性休克）診治專家共識（2015版）》中的診斷標準[6]；年齡28d～14歲。排除標準：（1）既往及入院后診斷有白血病、骨髓纖維化等骨髓增生性疾病；（2）患有免疫性疾病、風濕性疾病、腫瘤、營養不良、慢性腎病及慢性肝病等基礎疾病；（3）入住PICU時間＜24h。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 方法 收集嚴重膿毒癥患兒入住PICU 24h內臨床數據、實驗室指標和預后資料，以入住PICU為起點，28d存活或死亡為終點。臨床資料包括患兒性別、年齡、原發感染灶、急性生理和慢性健康（APACHEⅡ）評分、小兒危重病例評分（PCIS）以及入住PICU第1天WBC、NEU、Hb、PLT、乳酸（Lac）、ALT、ALB、TBil、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、胱抑素 C（CysC）、血糖（GLU）、腦鈉肽（BNP）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）、APTT、D-二聚體（D-dimer）、C 反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT），同時計算 NAR。

1.3 統計學處理 應用SPSS 22.0統計軟件。計量資料用表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。采用單因素及多因素logistic回歸分析嚴重膿毒癥患兒預后的影響因素；繪制ROC曲線分析入住PICU第1天NAR對嚴重膿毒癥患兒預后的預測價值；按截斷值分為高NAR組和低NAR組，繪制Kaplan-Meier生存曲線，采用log-rank法比較兩組患兒28d生存率。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 存活患兒與病死患兒的臨床資料比較 172例入住PICU的嚴重膿毒癥患兒28d存活136例，病死36例；28d生存率為79.1%。病死患兒APACHEⅡ評分以及NEU、BNP、PCT、NAR 均高于存活患兒，ALB低于存活患兒，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；兩組患兒在性別、年齡、原發感染灶、PCIS 以及 WBC、Hb、PLT、Lac、ALT、TBil、BUN、Cr、CysC、GLU、CK-MB、cTnⅠ、APTT、D-dimer、CRP等實驗室指標方面比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表 1。

表1 存活患兒與病死患兒的臨床資料比較

2.2 影響小兒嚴重膿毒癥預后的因素分析 經單因素及多因素logistic回歸分析，結果顯示APACHEⅡ評分、NAR是預測小兒嚴重膿毒癥預后的獨立影響因素，見表2。

2.3 NAR對小兒嚴重膿毒癥預后的預測價值分析NAR評價小兒嚴重膿毒癥預后的AUC為0.892（95%CI：0.840～0.944），截斷值為 0.603，靈敏度為 0.917，特異度為0.706，ROC曲線見圖1。

2.4 高、低NAR組嚴重膿毒癥患兒生存分析 將172例嚴重膿毒癥患兒按NAR截斷值分為高NAR（≥0.603）組80例和低NAR（＜0.603）組92例，低NAR組28d生存率為88.04%（81/92），明顯高于高NAR組的68.75%（55/80），差異有統計學意義（P＜0.05）。高、低 NAR 組嚴重膿毒癥患兒生存曲線，見圖2。

表2 影響小兒嚴重膿毒癥預后的因素分析

圖1 NAR評價小兒嚴重膿毒癥預后的ROC曲線

圖2 高、低NAR組嚴重膿毒癥患兒生存曲線

3 討論

小兒膿毒癥是指由細菌、真菌及病毒等感染或有高度可疑感染灶引起的全身炎癥反應綜合征，當膿毒癥合并組織低灌注或器官功能障礙時稱為小兒嚴重膿毒癥[7-8]。小兒嚴重膿毒癥涉及全身多個臟器、多個系統，其發病機制與機體的免疫防御功能、炎癥反應系統、凝血功能及組織損傷等多個方面有關，是不同的宿主對不同感染病原及其產物所產生的異常反應[9]。小兒嚴重膿毒癥具有發病率高、病死率高的特點[10]。因此，早期識別存在高病死風險及預后較差的患兒并予密切監護和及時治療，可有效降低小兒嚴重膿毒癥病死率，最大限度地改善預后。目前，臨床上評估小兒嚴重膿毒癥病情及預后的指標主要有CRP、PCT、脂多糖結合蛋白等急性時相期蛋白，cTn、BNP等血管相關生物標志物，IL、高遷移率族蛋白B1、晚期糖基化終末產物受體等細胞因子[11-13]。由于部分檢查價格較昂貴，一些炎癥指標的檢測在基層醫院的應用受到限制。因此，尋找一種能對小兒嚴重膿毒癥預后進行準確評估且方便、經濟、快捷的指標，是基層兒科醫護人員亟待解決的問題。

研究表明，過度的氧化應激反應、炎癥反應及凝血功能紊亂在嚴重膿毒癥發生、發展中扮演著重要角色[14]。NEU是由骨髓造血干細胞產生，在骨髓中分化發育后進入血液或組織中。NEU的黏附、滲出、活化及凋亡在小兒膿毒癥的發生、發展中扮演著重要角色[15]。NEU具有趨化、吞噬、殺菌及直接釋放炎性介質的作用，對機體起著重要的防御作用；但它也能與內皮細胞黏附，釋放一系列溶酶體物質，造成自身組織的損傷，從而促進膿毒癥的發展[16]。當小兒發生膿毒癥時，在TNF-α、IL-6的作用下，NEU釋放大量彈性蛋白酶等炎性物質，破壞細胞基膜的完整性，使血管通透性增加，導致大量血液滲透到血管外組織間隙，使心臟、腎臟等重要臟器供血不足，組織細胞缺血、缺氧，最終導致器官功能不全[17]。有研究報道，NEU在急性炎癥反應中發揮著重要作用，膿毒癥患兒常出現NEU上升、淋巴細胞計數下降[18]。ALB是肝細胞內合成的急性時相反應蛋白，能結合與運輸內源性及外源性物質，在維持血漿膠體滲透壓和轉運大分子物質方面具有重要作用。膿毒癥患者血TNF-α、IL-6、IL-1等促炎因子水平明顯升高，使機體釋放大量炎性因子，導致毛細血管中內皮細胞遭到破壞，毛細血管通透性增高，ALB從血管內漏出，從而導致低蛋白血癥的發生[19]。低蛋白血癥可引起血漿膠體滲透壓降低，大量液體潴留于組織間隙，引起惡性循環，使機體有效循環血容量進一步減少，從而導致多器官功能不全。Leite等[20]報道血清ALB水平可反映膿毒癥患兒疾病嚴重程度，并可對其預后進行評估。韓濤等[21]研究表明，血清ALB水平降低是影響膿毒癥患者預后的獨立危險因素。

嚴重膿毒癥患兒機體炎癥反應與NEU、ALB之間存在復雜的關系。當膿毒癥患兒存在嚴重感染或病情惡化時，NEU明顯增加、ALB下降，從而引起血漿膠體滲透壓下降，大量液體潴留于組織間隙，有效循環血量減少，造成多器官功能障礙，最終導致患兒病死。NAR是預測疾病嚴重程度的新型指標，目前國內關于NAR評估小兒嚴重膿毒癥預后的相關報道較少。本研究結果顯示，APACHEⅡ評分、NAR均是預測小兒嚴重膿毒癥預后的獨立影響因素；NAR預測嚴重膿毒癥患兒預后的AUC為0.892，截斷值為0.603，靈敏度為0.917，特異度為0.706。按NAR截斷值將嚴重膿毒癥患兒分為高NAR組和低NAR組，低NAR組28d生存率明顯高于高NAR組，與吳忠璟等[5]研究結果一致。

綜上所述，NAR作為一種方便、經濟、快捷的指標，不僅能反映嚴重膿毒癥患兒機體炎癥狀態，還能預測其預后。嚴重膿毒癥患兒入住PICU第1天NAR＞0.603，病死風險明顯增加。