益氣養陰經驗方對非增殖性糖尿病視網膜病變的視覺電生理的影響

張梅 ，李春霞 ，薛冰冰 ，陸駿 ，秦瑜 ，劉芳 ，俞越 ,3

糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）分為非增殖性糖尿病視網膜病變（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）和增殖性糖尿病視網膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）。糖尿病屬中醫“消渴”范疇，有學者認為肝腎虛損、陰損及陽、目失所養是DR發生的基本病機，心脾虧虛、因虛致瘀、目竅閉阻是DR發生發展過程中的重要病機，本虛標實、虛實夾雜則為其證候特點[1]。研究認為視覺誘發電位（visual evoked potential，VEP）的 P100 波、視網膜電圖（electroretinogram，ERG）的 a波和 b波的潛伏期與病程有關，而P100波和b波振幅值可能是DR臨床前期最敏感的診斷指標。糖尿病早期，電生理檢查發現糖尿病患者P100波、a波和b波的振幅下降，潛伏期延長[2]。前期研究發現，益氣養陰經驗方能減輕中、重度NPDR患者的黃斑水腫[3]，本研究通過用益氣養陰經驗方和羥苯磺酸鈣膠囊治療NPDR，探究中西醫聯合治療前后，患者的電生理變化，從而進一步分析中西醫聯合治療NPDR的療效，為早期防治DR提供臨床依據和治療方法。

1 對象與方法

1.1 研究對象

隨機選取2017年1月—2019年3月在上海市中西醫結合醫院眼科就診的輕、中度NPDR患者,共納入受試者77例（148只眼），其中男37例（70只眼），女 40 例（78 只眼），平均年齡（56.1±5.6）歲，病程1～12年。隨機將患者分為西藥組、中藥組和中西醫聯合組，各組30例，最終共脫落13例（25只眼）入組的3組患者的性別、年齡和病程等基本臨床資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。 （表 1）

表1 病例收集情況[例數（眼只數）]

1.2 診斷標準

DR 診斷標準[4]：（1）符合糖尿病的診斷標準，確診為糖尿病患者；（2）眼底檢查：可見微動脈瘤、出血、硬性滲出、棉絮斑、靜脈串珠樣改變、黃斑水腫、視網膜新生血管等。

分期標準[5]：輕度NPDR，僅有微動脈瘤；中度NPDR，微動脈瘤，存在輕于重度NPDR的表現；重度NPDR，無PDR表現，出現以下任一改變：任一象限內出現20處以上的視網膜內出血；在兩個以上象限出現靜脈串珠樣改變；在一個以上象限有顯著的視網膜內微血管異常。

1.3 納入標準

（1）2型糖尿病患者，年齡在30～75歲之間，男女不限。

（2）符合糖尿病視網膜病變的國際臨床分級標準[5]，診斷為輕、中度非增殖性糖尿病視網膜病變者。

（3）中醫辨證為氣陰兩虛、絡脈瘀阻證者。

（4）生命體征穩定，自愿參與并配合隨訪，簽署知情同意書，血糖控制穩定者。

1.4 排除標準

（1）妊娠或哺乳期婦女，過敏體質或對本藥過敏者。

（2）合并有心腦血管疾病或肝腎功能不全者。

（3）1型糖尿病引起的糖尿病視網膜病變患者。

（4）有精神異常及不愿合作者。

（5）除糖尿病視網膜病變外的其他因素引起的其他眼底病變者。

（6）不符合納入標準，未按規定用藥，無法判斷療效，或資料不全等影響療效或安全性者。

1.5 治療方法

西藥組：羥苯磺酸鈣膠囊，每次2粒，每日3次，溫水送服。

中藥組（益氣養陰經驗方）：石斛 15 g、黃芪30 g、 生地黃 20 g、丹參 15 g、葛根 15 g、知母 15 g、炒大黃10 g、炙甘草10 g。視網膜內有新鮮出血者加用白茅根12 g、仙鶴草12 g，黃斑水腫明顯者加茯苓12 g、澤瀉12 g。每日1劑，水煎取200 ml，早晚各服100 ml。

中西醫聯合組：在西藥組的基礎上加服益氣養陰經驗方。1個月為1個療程，共3個療程。3組患者治療期間均不能擅自服用其他可治療DR的藥物，觀察時間為3個月。治療期間，患者自行使用日常降糖藥物控制血糖。

1.6 觀察指標

1.6.1 視力檢查 采用國際標準視力表進行檢查，記錄患者治療前后最佳矯正視力。

1.6.2 眼底檢查 散瞳查眼底，同時采用眼底照相機（Canon,CR-1 MarkⅡ）記錄患者眼底情況。

1.6.3 光學相干斷層掃描 （optical coherence tomography，OCT）以黃斑中心凹為中心，采用光學相干斷層掃描儀（莫廷，OSE-2000）六線掃描模式對黃斑部進行掃描，橫向掃描范圍為6～12 mm，縱向掃描范圍≥2.3 mm，記錄黃斑中心凹的平均厚度（正常參考范圍：148～198 μm）。

1.6.4 視覺電生理檢查 按國際視覺電生理協會制定的標準化檢測方法，采用 RETIPort／Scan 21（Roland Consult，德國））視覺電生理測試和分析系統進行圖形視網膜電圖 （pattern electroretinogram，P-ERG）和圖形視覺誘發電位（pattern visual evoked potential，P-VEP）檢測。采用黑白棋盤格狀圖形翻轉刺激，刺激區域平均范圍15°，黑白區域對比度應接近100%，不少于80%，白色區域亮度應（P-ERG大于 80 cd/m2，P-VEP 50 cd/m2）,翻轉頻率 2.0 Hz，每個刺激單元寬度0.8°，疊加次數為至少100次。P-ERG檢測：患者保持自然瞳孔狀態，坐在距離圖形刺激器1 m處,用皮膚清潔膏清理相應電極安裝部位，并將所有電極涂滿導電膏。2個紅色作用電極分別置于雙眼近外眥部位皮膚，2個藍色參考電極分別置于雙眼下眼瞼外側皮膚，黑色接地電極置于前額。記錄P-ERG的P50波、N95波的振幅和潛伏期。P-VEP檢測：采用單眼記錄，對側眼遮蓋，雙眼交替進行的方法。患者保持自然瞳孔狀態,屈光不正者需矯正視力,坐在距離圖形刺激器1 m處,用皮膚清潔膏清理相應電極安裝部位，并將三個電極涂滿導電膏。紅色作用電極置于枕骨粗隆上約1.5 cm，藍色參考電極置于前額，黑色接地電極置于乳突部。被測眼與固視點齊高,并始終注視固視點。記錄P-VEP的P100波的振幅和潛伏期。

1.7 療效判定標準

1.7.1 療效判定[6]：（1）顯效：視力提高≥4行或視力≥1.0；視網膜微血管瘤、出血和滲出改變中至少有2項明顯改善。（2）有效：視力提高≥2行；視網膜微血管瘤、出血和滲出改變中至少有1項明顯改善。（3）無效：各項指標均未達到上述有效標準者；或視力退化≥2行；視網膜出現新生血管等增殖性改變。

1.7.2 電生理結果評價 本機器中對于P-ERG和P-VEP各波的潛伏期和振幅有一個正常值范圍，P50波潛伏期為 40～60 ms， 振幅為 3～8 μV；N95 波潛伏期為 80～100 ms，振幅為 3～10 μV；P100 波潛伏期為90～110 ms，振幅為 3～8 μV。 觀察并比較治療前后各波潛伏期和振幅變化的高低，及組間的變化差異。

1.8 統計學方法

應用SPSS 22.0軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差（xˉ±s）表示，計量資料組間比較采用單因素方差分析，若有差異，進一步組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，治療前后組內兩兩比較采用配對t檢驗，計數資料組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05，差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者治療前后療效分析

觀察患者的視力和眼底狀況，發現治療后中西醫聯合組患者療效的總有效率為65.38%，與西藥組（29.17%）和中藥組（31.25%）比較，差異有統計學意義（χ2=17.114，P＜0.01）。 （表 2)

表2 3組患者治療前后療效比較[眼只數（率）]

2.2 3組患者治療前后黃斑中心凹平均厚度比較

治療后3組患者的黃斑中心凹平均厚度與各組治療前相比，均有減少，差異有統計學意義(3組均P＜0.01)；中西醫聯合組治療效果優于西藥組與中藥組，差異有統計學意義，3組治療后方差分析：F=29.967，P＜0.01；中西醫聯合組與中藥組比較t=6.399，P＜0.01，中西醫聯合組與西藥組比較t=6.973，P＜0.01， 中藥組與西藥組比較 t=0.573,P＞0.05）。 （表 3）

2.3 3組患者治療前后P50波和N95波的潛伏期和振幅比較

治療后3組P-ERG的P50波、N95波的潛伏期較治療前均縮短，振幅較治療前均上升，差異有統計學意義（均P＜0.05）。中西醫聯合組治療效果明顯優于西藥組和中藥組，差異有統計學意義 （均P＜0.05），兩兩比較，除中藥組與西藥組比較外，其它組間比較均有統計學意義（均P＜0.05）。（表4）

表3 3組患者治療前后黃斑中心凹平均厚度比較（xˉ±s,μm）

2.4 3組患者治療前后P100波的潛伏期和振幅比較

治療后3組P-ERG的P100波的潛伏期較治療前均縮短，振幅較治療前均上升，差異有統計學意義（均P＜0.05）。中西醫聯合組治療效果優于西藥組和中藥組，差異有統計學意義（均P＜0.05），兩兩比較，除中藥組與西藥組比較外，其它組間比較均有統計學意義（均 P＜0.05）。 （表 5）

表4 各組治療前后P50波和N95波的潛伏期和振幅比較（xˉ±s）

表5 各組治療前后P100波潛伏期和波幅比較（xˉ±s）

3 討論

ERG是視網膜對光刺激后的綜合電位變化，主要反映神經節細胞以前的視網膜功能。DR可致P-ERG異常，有研究顯示，當糖尿病病人眼底尚未出現改變時,P-ERG的波幅已降低,隨著DR的發展,潛伏期延長,波幅也隨之下降。VEP主要反映視神經、視覺信息向中樞傳導的功能，從視網膜，經視神經、視交叉、視束、外側膝狀體，到枕葉皮層，任何部位神經纖維病變都可能導致其傳導功能的異常。P-VEP是一種評價視覺傳導通路功能的簡便、客觀的方法。DR患者P100波潛伏期逐漸延長，振幅值逐漸降低,P-VEP的P100波潛伏期及振幅能提示DR的嚴重程度，在眼底檢查尚未能發現DR患者時，P-VEP已能發現亞臨床的視覺缺損，并且與周圍神經的損害相一致。糖尿病患者眼底尚未出現明顯病變之前，VEP及ERG各參數發生變化，對DR的早期診斷有一定的臨床應用價值[7-10]。本研究結果顯示，治療后3組DR患者P-ERG的P50波和N95波及P-VEP的P100波的潛伏期較治療前均縮短，振幅較治療前均上升，差異均有統計學意義。說明3組治療方法對恢復DR患者的視神經傳導、視網膜微循環及視網膜功能有效，且電生理的檢查結果對于DR臨床治療前后的療效評估具有重要意義。

糖尿病視網膜病變的治療方式包括激光光凝，玻璃體內注射抗血管內皮生長因子和類固醇藥物，以及玻璃體視網膜手術等。一旦PDR或糖尿病黃斑水腫病情發展，目前的治療手段主要是手術治療[11]。本研究中3組患者都是中醫辨證為氣陰兩虛、絡脈瘀阻證者，是DR辨證分型中重要的一種。西藥組的患者服用羥苯磺酸鈣膠囊治療，臨床研究發現，羥苯磺酸鈣可減少微血管瘤數、出血灶面積及滲出灶面積，有助于減輕病變，改善視網膜功能，提高視力，擴大視野，治療NPDR療效顯著[12]。中藥組服用的益氣養陰經驗方中，君藥為黃芪和石斛，黃芪補中益氣、益衛固表，石斛滋陰補腎、清肝明目，二者合用有益氣養陰、健脾固腎之功效；生地黃滋陰補血，葛根生津止渴、化瘀散結共為臣藥；丹參活血通絡，知母生津潤燥，炒大黃解熱抗炎為佐藥；炙甘草調和諸藥為使藥。諸藥合用有益氣養陰、化瘀通絡之功效[3]。OCT作為一種重要的輔助檢查，準確反映了治療前后黃斑中心凹的平均厚度變化，本研究中，治療后，3組患者黃斑中心凹的平均厚度較治療前都有所下降，差異有統計學意義，說明3組療法可能對改善微循環、減輕黃斑水腫方面有效，其具體機制還需進一步深入研究。通過對患者的視力、眼底情況進行療效評價，發現治療后中西醫聯合組療效最佳，反映了一定時間內中西醫聯合治療的效果優于單一的西藥或中藥治療。此外，由于本研究觀察時間僅有3個月，時間相對較短，且病例數不夠多，可能會對本研究結果有一定的影響。因此尚需收集更多的樣本量，長期隨訪，以期得到更為科學可信的研究結果。

綜上所述，益氣養陰經驗方聯合羥苯磺酸鈣治療輕、中度NPDR有一定的效果和優勢，有助于提高患者的生活質量。