急性腦梗死患者血EPO和血液流變學(xué)的相關(guān)性研究

陳婉瑩，吳海琴，樊嘉欣，姚慶齡，謝寧莉，高 震，王虎清

人體中的促紅細(xì)胞生成素(Erythropoietin,EPO)是由腎皮質(zhì)腎小管周圍間質(zhì)細(xì)胞和肝臟分泌的一種激素樣物質(zhì)，能夠促進(jìn)骨髓紅系祖細(xì)胞生長、增生、分化和成熟，對(duì)紅細(xì)胞的生成、血紅蛋白的合成以及流入末梢血管等均有促進(jìn)作用。一般在貧血和低氧狀態(tài)時(shí)，根據(jù)自身對(duì)氧的需要，EPO的供給量將增加。研究表明[1～3]EPO在腦、脊髓等中樞神經(jīng)系統(tǒng)中都有表達(dá)，并參與神經(jīng)系統(tǒng)生長發(fā)育的過程，在營養(yǎng)、保護(hù)神經(jīng)等方面也發(fā)揮了重要的作用，并且可以改善腦卒中患者的預(yù)后。但有研究表明[4,5]EPO可以增加血栓栓塞和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。那么EPO在血栓栓塞性疾病中的作用是否與其促進(jìn)紅細(xì)胞生成有關(guān)。為此，我們對(duì)急性腦梗死患者血EPO和血液流變學(xué)的相關(guān)性進(jìn)行了研究。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集本院神經(jīng)內(nèi)科2018年3月-2019年3月急性腦梗死患者90例，其中男性63例，女性27例，年齡為45～75歲，平均年齡(57.86±9.81)歲；收集同期無腦血管疾病患者55例，男性39例，女性16例，年齡為45～75歲，平均年齡(56.71±5.83)歲。兩組性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)急性腦梗死患者為發(fā)病14 d內(nèi)，并完善頭部影像學(xué)檢查，證實(shí)有與癥狀體征相符的新發(fā)病灶，符合中華醫(yī)學(xué)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組對(duì)腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)對(duì)照組患者均行頭部影像學(xué)檢查，且無腦梗死、腦出血、腦血管畸形等腦血管疾病。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)貧血(血紅蛋白：女性<113 g/L,男性<131 g/L)、白血病等血液系統(tǒng)疾??；(2)心房纖顫、冠心病、惡性腫瘤、癲癇、結(jié)核、免疫系統(tǒng)疾病等；(3)嚴(yán)重心、肝、腎疾?。?4)合并感染。

1.3 研究方法 EPO和血液流變學(xué)的測(cè)定：抽取患者入院第2日晨起空腹靜脈血，血清EPO采用酶聯(lián)免疫吸附法，全自動(dòng)酶標(biāo)儀檢測(cè)，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。血常規(guī)采用Sysmex XE-2100全自動(dòng)血液分析儀測(cè)定。血液流變學(xué)采用賽科西德全自動(dòng)血流變測(cè)試儀檢測(cè)。

2 結(jié) 果

2.1 腦梗死組和對(duì)照組兩組在年齡構(gòu)成比無顯著差異(P>0.05)。腦梗死組和對(duì)照組兩組在EPO、血漿黏度有顯著差異(P<0.05)(見表1)。表明急性腦梗死患者血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)存在異常；急性腦梗死患者EPO會(huì)增高。

2.2 對(duì)照組EPO與血液流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)均無相關(guān)性(P>0.05)(見表2)。表明在正常人體中EPO對(duì)血液流變學(xué)無影響。

2.3 腦梗死組EPO與血紅蛋白、紅細(xì)胞、紅細(xì)胞比容、全血切變率1.00 L/s、全血切變率5.00 L/s、全血切變率30.00 L/s、全血切變率200.00 L/s、紅細(xì)胞壓積呈負(fù)相關(guān)；腦梗死組EPO與血漿黏度、紅細(xì)胞沉降率、血沉方程K值呈正相關(guān)(見表2)。表明在急性腦梗死中隨著EPO增高血液粘度增高，但不是通過促進(jìn)紅細(xì)胞的生成來調(diào)節(jié)的。

表1 對(duì)照組和腦梗死組EPO和血液流變學(xué)比較(mPa.S)

對(duì)照組和梗死組比較*P<0.05

表2 對(duì)照組和腦梗死組EPO與血流變指標(biāo)相關(guān)性分析

對(duì)照組的相關(guān)性#P<0.05；腦梗死組的相關(guān)性*P<0.05

3 討 論

EPO是由165種氨基酸蛋白組成的細(xì)胞因子，胎兒發(fā)育后EPO主要來源于肝臟，而成人主要來源于腎臟。EPO的作用是通過與EPO受體的相互作用來調(diào)節(jié)的。研究顯示[7]EPO及其受體在正常腦組織中低表達(dá)，腦缺氧后高表達(dá)。這與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果相同。近年來，大量研究表明[8～10]EPO對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷具有保護(hù)和再生的功能，但是也有研究表明[5]腦血管病患者中注射EPO可導(dǎo)致更高的死亡率以及增加了血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。本研究得出正常人體中內(nèi)源性EPO對(duì)血液流變學(xué)無影響，但在急性腦梗死時(shí)升高的內(nèi)源性EPO與血紅蛋白、紅細(xì)胞、紅細(xì)胞壓積、全血黏度切變率1.00 L/s、全血黏度切變率5.00 L/s、全血黏度切變率30.00 L/s、全血黏度切變率200.00 L/s呈負(fù)相關(guān)，與血漿黏度、紅細(xì)胞沉降率、血沉方程K值呈正相關(guān)，證明了增加的內(nèi)源性EPO可以增加急性腦血管病患者血液黏度，但是卻不是通過刺激紅細(xì)胞生成來達(dá)到的。

血液流變學(xué)主要是針對(duì)血液黏滯性、凝固型的研究，用于反應(yīng)物理流變學(xué)特性。是評(píng)估患者疾病發(fā)展程度的重要參數(shù)。其中，全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞沉降率、紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞比容、紅細(xì)胞變形能力等均是反應(yīng)血液黏滯程度的重要指標(biāo)。全血黏度是一個(gè)綜合性指標(biāo)，它是血漿黏度、血細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞變形性和聚集能力、血小板和白細(xì)胞流變特性的綜合表現(xiàn)，是血液隨不同流動(dòng)狀況(切變率)及其他條件而表現(xiàn)出的黏度，切變率低時(shí)血黏度高，隨切變率的逐漸升高黏度逐漸下降，最后趨向一個(gè)平穩(wěn)的數(shù)值。全血黏度是指液體的變性而言，液體的黏度越大通過毛細(xì)血管所需的時(shí)間越長。血漿黏度是影響全血黏度的重要因素之一，血漿黏度升高全血黏度必然增高，其主要取決于血漿蛋白，尤其是纖維蛋白原、脂蛋白和球蛋白的濃度。紅細(xì)胞沉降率是指紅細(xì)胞在一定條件下沉降的速度，其快慢的因素不在于紅細(xì)胞本身，而在于血漿成分的變化。紅細(xì)胞比容指紅細(xì)胞占全血容積的百分比，其臨床意義基本同紅細(xì)胞計(jì)數(shù)或血紅蛋白測(cè)定。紅細(xì)胞壓積是指紅細(xì)胞在血液中所占的容積比值，是影響血液黏度的重要因素，血液黏度隨紅細(xì)胞壓積的增加而迅速增加，反之則降低，紅細(xì)胞壓積有助于了解紅細(xì)胞的增多與減少。紅細(xì)胞變形指數(shù)指紅細(xì)胞的變形性，是血液完成其生理功能的必要條件，紅細(xì)胞正常的變形能力對(duì)保障血液的流動(dòng)性、紅細(xì)胞壽命和保證微循環(huán)有效灌注起著重要的作用，是紅細(xì)胞在外力作用下改變新的形狀的能力。血沉方程K值是用來校正紅細(xì)胞壓積對(duì)紅細(xì)胞沉降率的影響，K值越大，證明紅細(xì)胞聚集性越強(qiáng)。還原黏度反應(yīng)單位血細(xì)胞比積產(chǎn)生增加黏度的量，使血液黏度校正到同一血細(xì)胞比積濃度的基礎(chǔ)上，與之比較。

近年來，在探索腦缺血疾病時(shí)，人們對(duì)于血液流變學(xué)的異常改變并沒有得到足夠的重視與關(guān)注，大多數(shù)的研究者還是將關(guān)注焦點(diǎn)局限于血管內(nèi)徑和內(nèi)皮細(xì)胞的變化上。實(shí)際上血液流變學(xué)的異常變化可使微循環(huán)發(fā)生明顯的障礙，腦部供血流量發(fā)生變化，已成為腦血管疾病發(fā)病的危險(xiǎn)要素[11,12]，因此在預(yù)防與治療腦血管疾病中，除了常規(guī)的擴(kuò)張血管與改善內(nèi)皮細(xì)胞的狀態(tài)以外，改善血液流變學(xué)起著至關(guān)重要的作用。血液流變學(xué)指標(biāo)異常是腔隙性腦梗死的發(fā)病機(jī)制之一，血黏度升高、血流速下降、血液流變學(xué)異常使血液處于高凝狀態(tài)，有利于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、微血栓的形成，進(jìn)而引起深穿支動(dòng)脈狹窄、閉塞，促進(jìn)腔隙性腦梗死的發(fā)生和發(fā)展。健康人群機(jī)體的凝血與抗凝系統(tǒng)平時(shí)處于動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)，血液流變學(xué)指標(biāo)處于相對(duì)穩(wěn)定的水平。本研究得出急性腦梗死患者自體血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)存在異常，研究表明[13]氧化應(yīng)激可以引起血液流變學(xué)損傷，比如血小板聚集和血漿黏度升高，其全血黏度及血漿黏度水平的高低影響預(yù)后的康復(fù)。全血黏度增大后，血流速度減慢，易形成血栓，影響腦部正常血供，腦組織神經(jīng)功能由于血供不足受到影響；患者病情持續(xù)惡化，嚴(yán)重者危機(jī)生命。臨床上可通過改善血液流變學(xué)水平、提高全血流速速度、恢復(fù)腦組織正常血供，達(dá)到治療腦梗死的目的。研究發(fā)現(xiàn)[14]紅細(xì)胞變形指數(shù)在啟動(dòng)無創(chuàng)呼吸機(jī)后隨著血脂過氧化的降低而增加，這種血液流變學(xué)狀態(tài)的改善可能與含氧量的增加和血脂過氧化損傷有關(guān)。

EPO對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有多種保護(hù)和再生的功能，但其會(huì)使血液黏稠度增高、增加死亡率及血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。有研究報(bào)道[15]長期大量給予EPO能導(dǎo)致孕鼠骨髓血液黏滯度增加，而氨甲酰化促紅細(xì)胞生成素?zé)o該作用。因此，開發(fā)提供神經(jīng)保護(hù)作用而避免副作用的EPO類似物成為近年來的熱門領(lǐng)域，這樣才能使EPO更好的應(yīng)用于腦血管疾病的治療。