黏蛋白5AC、黏蛋白6與幽門螺桿菌感染和胃癌的關系*

魏航之 朱軍民 韓文峰 張 昕 蘇國宏 張有成

蘭州大學第二醫院普外科(730030)

胃癌(gastric cancer, GC)是指源于胃黏膜上皮細胞的惡性腫瘤，主要是為胃腺癌。盡管目前GC的發病率和死亡率在多數國家中呈下降趨勢，但其仍在世界最常見癌癥中居第5位、癌癥相關死亡的主要原因中居第3位，患者主要分布在發展中國家或相對落后的地區[1]。GC的病因尚未完全明確，流行病學研究顯示地域環境、飲食和生活環境、幽門螺桿菌(Hp)感染會增加GC的發生風險[2]。GC進展的病理模型包括萎縮性胃炎、腸化生(intestinal metaplasia, IM)、異型增生和GC[3]。Hp感染是誘導GC發生的重要危險因素。有研究[4]表明Hp通過遺傳和表觀遺傳改變以及激活細胞內促進GC發生的信號通路誘導胃黏膜發生慢性炎癥和IM。

Hp附著于黏膜上皮細胞是感染發展的關鍵步驟，在此過程中黏液是保護黏膜的第一道防線。Hp突破胃黏液層后附著于胃上皮細胞。黏蛋白(mucin， MUC)是黏液中的主要成分，對黏液的生化和物理性質具有重要作用[5]。MUC是一種高分子質量糖蛋白，其家族由21個成員組成。MUC分子的蛋白骨架中的核心肽是由絲氨酸、蘇氨酸和脯氨酸構成的重復序列，此種數目變異的串聯重復決定了MUC基因的多態性。MUC根據其生理和結構特征分為兩個亞群：膜結合型如MUC1;分泌型如MUC5AC和MUC6。MUC5AC存在于胃黏膜淺表上皮，MUC6存在于深部腺體[6]。目前越來越多的研究表明，MUC5AC、MUC6的表達與Hp感染和GC的發生密切相關，其中MUC5AC、MUC6的基因多態性成為研究熱點之一。本文就MUC5AC、MUC6與Hp感染和GC的關系作一綜述。

一、MUC5AC與Hp 感染

MUC5AC是正常胃黏膜分泌的MUC。有學者認為Hp能抑制胃上皮組織中MUC5AC表達，促進Hp在黏膜定植。主要分泌MUC5AC的黏蛋白層可通過表達Lewis血型活性O-聚糖，與Hp表達的血型抗原結合黏附素相互作用并截留細菌，阻止細菌與表達同一血型O-聚糖的黏膜表面上皮細胞進行直接接觸[7]。Perrais等[8]的研究顯示，MUC5AC和MUC6的基因位于染色體11p15.5上，Hp可通過尿素酶毒性因子的介導下調MUC5AC基因轉錄，使MUC5AC表達減少。Zhou等[9]在中國西北漢族人群中評估了MUC5AC 基因多態性與Hp感染的關系，結果表明常見的MUC5AC基因變異可能與Hp感染無明顯關系。推測研究結果差異可能由研究人群和生活方式的多樣性以及樣本量等因素所致。后期需大樣本的臨床和基礎研究，以及多地區甚至全球合作來確定Hp對MUC基因多態性的作用。

二、MUC5AC與GC

MUC5AC是一種胃分化標志物，常用于GC的分類。用免疫組化標志物對IM進行分類：①胃、腸混合型，也稱不完全IM；②腸型，也稱完全腸型IM。不完全型先出現于黏膜頸部區域，并向黏膜表面逐漸成熟為完整的IM。成熟后可見MUC5AC表達逐漸減少。不完全IM是IM過程的第一步，其可成熟為完整的IM，也可發展為發育不良或GC[10]。與非癌組織相比，腫瘤組織中MUC5AC mRNA表達明顯降低；高分化癌中MUC5AC表達明顯高于中分化癌或低分化癌[11]。Zhang等[12]的研究表明，胃腺癌細胞中MUC5AC的表達隨著Hp尿素酶代謝物NH+4的濃度增加而升高，CagA能顯著上調胃腺癌細胞中的MUC5AC表達。與上文Hp能通過尿素酶毒性因子的介導下調MUC5AC基因轉錄的研究結果相左。推測Hp可能通過多種機制參與對MUC5AC表達的調控，在不同病變基礎上不同作用通道受到影響，導致MUC5AC的表達差異。Zhang等[13]的meta分析顯示，黏膜MUC5AC低表達可促進GC細胞的侵襲和遷移，且 MUC5AC表達減少與GC患者整體生存率較低相關，可作為評估GC預后不良的生物標志物。MUC5AC染色體在GC患者中常丟失雜合性，多個調控機制可能在MUC5AC基因遠端啟動子區發揮作用。一項病例對照研究[14]結果顯示，常見的MUC5AC基因變異可能會對非賁門癌的發生風險產生影響。有學者檢測了Hp根除前后黏膜MUC5AC的表達情況，結果顯示根除Hp后胃黏膜MUC5AC表達較Hp根除前明顯升高，但明顯低于無Hp感染的GC對照組；無論Hp陽性組或無Hp感染的GC對照組，高分化癌的MUC5AC相對含量均高于中分化癌或低分化癌[15]。上述研究提示MUC5AC參與了GC的發生、進展等過程。

三、MUC6與Hp感染

MUC6在正常胃黏膜中高表達。三葉草肽2(TFF2)是含有兩個TFF結構域的TFF家族成員，主要與胃上皮和十二指腸Brenner腺體中的MUC6共同表達。兩種胃腺分泌物在Hp感染時以非共價結合，且表達增加[16]。 MUC5AC、MUC6以及TFF2可形成內穩態系統，MUC6與 TFF2間相互作用并維持胃黏膜屏障穩定。當MUC6表達乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)殘基作為控制Hp生長的天然抗菌藥物時，TFF2可能起益生菌凝集素的作用[7]。基底部和竇部表面的黏液細胞在某些分泌基因的表達上有顯著差異，頸黏液細胞的成熟及其轉化為主細胞的過程失調可導致解痙多肽表達性化生(SPEM)，SPEM以顯著表達TFF2為特征。SPEM為癌前病變，可進一步分化為IM。慢性炎癥可導致SPEM，此過程中Hp與MUC6和TFF2的作用需進一步研究[17]。基礎研究[16]已證實，MUC6對Hp有抗菌特性，MUC6多糖殘基可抑制Hp細胞壁的主要組件膽固醇基-α-D-吡喃葡萄糖苷合成。一項對兒童和青少年胃黏液表達情況的研究[18]探討了MUC與年齡和Hp感染的關系，發現與感染Hp的20～29歲人群相比， 感染Hp的5～14歲兒童MUC5AC和MUC6表達增加；與無Hp感染的5歲以上患者相比，感染Hp的5歲以上患者 MUC5AC表達減少，而Hp感染對MUC6表達無明顯影響。此外，該研究發現MUC6在無IM的兒童中有異位核表達，推測除作為IM生物標志物外，MUC6在兒童中亦發揮其他作用。

四、MUC6與GC

在所有不完全IM成熟為完整IM的過程中，MUC6的表達逐漸減少。GC中的MUC6表達低于正常胃黏膜[10]。胃腺黏液細胞(如幽門腺細胞)分泌的MUC6含有獨特的O-連接寡糖，其分子末端為αGlcNAc殘基。有研究[19]發現αGlcNAc 是GC的抑癌因子。分化型胃腺癌中αGlcNAc 的缺失與GC浸潤深度、分期以及靜脈浸潤明顯相關。在分化型GC中，即使MUC6陽性，αGlcNAc殘基缺乏的患者預后亦較差，但在未分化型GC中αGlcNAc 與任何臨床變量無顯著相關性。研究發現幽門腺腺瘤(PGA)中αGlcNAc 和MUC6共表達表明癌細胞上存在完全糖基化的MUC6，αGlcNAc在MUC6上的糖基化降低與腫瘤細胞有絲分裂活性升高有關，可提示PGA的惡性潛能[20]。目前研究多集中于MUC6數目可變串聯重復序列(VNTR)的多態性與GC發生、發展的關系。高芳等[21]的病例對照關聯研究觀察包頭漢族人群中MUC6基因 rs10794282、rs10794279、rs11246386、rs10751638、rs11826309、rs10794359 位點的多態性，探討其與非賁門GC發病風險的關聯，結果發現MUC6單核苷酸多態性rs11246386 位點與非賁門GC的易感性相關，是一種保護性因素。然而，亦有研究[22]顯示MUC6多態性與慢性萎縮性胃炎和GC前體病變無明顯相關性。VNTR多態性有諸多等位基因使研究人群分成多個類別，從而導致統計分析存在困難[23]。

五、結語

諸多研究表明MUC在GC發展中發揮關鍵作用，MUC相關基因特性可增加Hp的易感性。Hp感染引起胃黏膜炎癥，參與改變MUC5AC和MUC6表達。MUC5AC和MUC6的表達改變可影響Hp的生長并參與其他相關病理進程，從而促進GC的發生。即使在未感染Hp的GC中亦可檢測到MUC5AC和MUC6的表達發生變化。Hp感染影響MUC5AC和MUC6表達的通路以及Hp感染與MUC5AC和MUC6的關系需進一步研究闡明，猜測MUC5AC和MUC6可能作為Hp感染引起胃黏膜癌變的靶點，上述問題的解決對預防和治療Hp感染以及對理解GC的機制有重要意義。MUC5AC和MUC6參與了癌前病變進展至GC的過程，但目前對GC發生的機制尚未完全明確，缺乏可靠的分子標志物限制了對GC發生的理解，闡明MUC5AC和MUC6在GC進程中的相關基因改變和分子通路具有重要意義。