重視胃腸間質瘤的診斷和治療*

汪 明 曹 暉

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院胃腸外科(200127)

胃腸間質瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)是一類起源于胃腸道間葉組織的實體腫瘤，是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，占所有胃腸道腫瘤的1%～2%。事實上，20世紀80年代之前診斷的胃腸道平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、神經鞘膜瘤等多種腫瘤，按當前診斷標準絕大多數可診斷為GIST。1998年，日本學者Hirota等[1]報道了GIST中存在c-kit基因功能活化突變，揭示了GIST發病機制中最核心的分子改變，這一里程碑式的發現顛覆性地推進了GIST基礎研究和臨床診療的進程。在此基礎上，小分子受體酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate, IM)于2001年首次被嘗試用于治療1例傳統治療手段失敗的晚期GIST患者并獲得成功[2]，由此開啟了GIST診治和研究的全新時代，IM靶向治療GIST成為實體腫瘤靶向治療時代最成功的范例。近30年來，GIST從易誤診到引起高度關注，其背景是醫學科學的飛速發展。從事消化內、外科以及腫瘤專業的臨床醫師正確認識GIST并了解相關研究領域的新進展，有助于更好地開展精準醫學的臨床實踐。

一、GIST的定義、流行病學和臨床特征

根據最新中國GIST診療專家共識，GIST定義為：胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，在生物學行為上可從良性至惡性，免疫組化檢測通常表達CD117和DOG1，顯示Cajal間質細胞分化，大多數病例具有c-kit基因或PDGFRA基因活化突變，少數病例涉及其他分子改變，包括SDH、BRAF、NF1、K/N-RAS、PIK3CA等基因突變等[3]。GIST的中位發病年齡約為60歲，男女發病無明顯差異。國內外流行病學調查顯示，GIST的年發病率介于(1.1～2.1)/10萬[4-5]。值得注意的是，流行病學證據顯示GIST發病率呈升高趨勢，且存在被低估的可能。GIST可發生于胃腸道幾乎任何部位，最常見的部位為胃(50%～60%)，其次為小腸(30%～35%)、結直腸(5%)和食管(<1%)[6]。少部分腹部間質瘤起源于腹腔或腹膜后軟組織，與胃腸道無關，但是其組織形態、免疫表型等與GIST相似，這一類間質瘤被稱為胃腸道外間質瘤(extra-gastrointestinal stromal tumor, EGIST),以與起源于胃腸道的GIST區分。GIST的臨床表現取決于腫瘤大小、部位及其生長方式，通常無特異性。腫瘤早期，尤其是直徑<2 cm的腫瘤，可能沒有任何癥狀，在體檢或其他腹部手術時被發現。隨著腫瘤體積的增長，患者可出現一些非特異性癥狀，以胃腸道出血最為常見。GIST轉移灶可發生于肝臟以及腹膜表面，腹腔外轉移極為罕見[7]。

二、GIST的病理診斷

GIST的病理診斷主要依靠光學顯微鏡下組織形態學觀察結合特定免疫組化標志物檢測。對于少數診斷不明確或有困難的病例，分子病理檢測有助于明確診斷。另外，由于IM治療效果與GIST基因型密切相關，分子病理檢測被推薦用于擬行IM治療的局部進展期或復發/轉移性GIST以及術后擬行IM輔助治療的中-高復發風險GIST。

1. GIST的組織學診斷：組織學上，根據腫瘤細胞形態可將GIST分為三大類：梭形細胞型(70%)、上皮樣細胞型(20%)和梭形細胞-上皮樣細胞混合型(10%)[8]。經靶向治療后，GIST的組織形態學可發生明顯改變，往往出現壞死和(或)囊性變，瘤細胞成分稀疏，間質伴有廣泛膠原化。

免疫組化標志物檢測對于確立GIST的病理診斷至關重要，推薦聯合檢測CD117、DOG1、CD34、SDHB(琥珀酸脫氫酶B亞基)和Ki-67五個標志物[3]。CD117蛋白由c-kit基因編碼，約95%的GIST表達CD117，因此CD117曾被作為GIST病理診斷最重要的免疫組化標志物。近年新發現的標志物DOG1選擇性表達于GIST細胞，診斷GIST的敏感性和特異性均優于CD117。無論是對c-kit基因突變還是PDGFRA基因突變的GIST，DOG1都是一個良好的標志物[9]。SDHB在大多數GIST中呈陽性表達，c-kit基因和PDGFRA基因野生型的GIST則近半數存在SDHB蛋白表達缺失，由于該蛋白表達反映了SDH復合物的功能，因此這一類野生型GIST被稱為SDH功能缺陷型GIST[10]，其生物學行為以及對靶向藥物的反應明顯不同于SDH功能無缺陷的GIST。Ki-67是基于免疫組化染色的增殖細胞標志物，有助于辨識細胞增殖活性。

2. GIST的分子病理診斷：c-kit或PDGFRA基因突變見于約90%的GIST，是GIST特征性的分子改變，對于診斷和藥物治療效果預測具有重要意義。GIST分子病理檢測基因突變位點，至少應包括c-kit基因的第9、11、13、17外顯子和PDGFRA基因的第12、18外顯子。對于繼發耐藥者，應增加檢測c-kit 基因的14、18外顯子[3]。原發性c-kit基因突變表現為多種突變類型，其中缺失突變約占50%，特別是557-558缺失突變，腫瘤生物學行為較非缺失突變者更差，表現為自然預后差、IM治療有效時間相對較短等。因此，GIST的分子病理診斷對評估腫瘤生物學行為和制訂整體治療策略有一定的指導意義[11]。

3. GIST的危險度分級：GIST的生物學行為多變，既可表現為幾乎沒有任何惡性潛能的微小病灶，也可表現為易發生肝臟或盆腔轉移的巨大腫瘤，單純的組織形態學觀察不足以評估GIST的復發風險。為了準確評估GIST外科手術切除后的復發風險，相繼有多個GIST復發危險度評估體系被提出并應用于臨床實踐，包括美國國立衛生研究院(National Institutes of Health, NIH)危險度分級標準(NIH標準)[8]、美軍病理學研究所(Armed Forces Institute of Pathology, AFIP)標準(AFIP標準)[12]和改良NIH標準[13]。此外，近年還提出了一些較新的GIST危險度分級方法，如列線圖法(nomogram)[14]和熱圖(Contour map)[15]，但尚未被臨床廣泛接受。出于便捷性和操作簡單性考慮，目前我國GIST診療專家共識仍主要推薦改良NIH標準(表1)[3]用于GIST的復發風險評估。

表1 GIST復發風險評估：改良NIH標準

三、GIST的內鏡和影像學診斷

GIST的臨床診斷主要依靠內鏡，尤其是內鏡超聲(endoscopic ultrasonography, EUS)技術和放射影像學技術(包括CT、MRI和PET-CT)。

1. GIST的內鏡診斷：在內鏡下，大多數GIST與其他胃腸道黏膜下腫瘤(submucosal tumor, SMT)一樣，表現為有光滑、完整、正常黏膜覆蓋的隆起型病灶，部分病例可出現黏膜潰瘍改變。普通內鏡檢查能初步評估病變大小、黏膜形態、活動度和硬度，但很難準確作出GIST的診斷，且由于GIST絕大多數起源于固有肌層，很難通過普通內鏡下鉗夾活檢獲得明確的病理診斷。EUS檢查可提供黏膜下病變各種有價值的信息，如腫瘤大小、腫瘤壁層來源、回聲、血供以及腫瘤邊緣形態等。絕大多數情況下，GIST來源于超聲圖像中胃腸道管壁的第四層，即固有肌層，表現為邊緣光滑、圓形的均勻低回聲病變。國內外相關專家共識和指南均推薦根據GIST的EUS下表現確定其風險分級，進而指導小GIST(<2 cm)的治療策略(手術或隨訪)，不良因素為邊界不規整、潰瘍、強回聲和異質性[3,16-17]。EUS引導下細針抽吸活檢(EUS-guided fine-needle aspira-tion, EUS-FNA)是獲得黏膜下病變組織最常用的方法，具有較高的敏感性和準確性，適用于需在術前取得明確病理證據的病例。

2. GIST的影像學診斷：增強CT檢查為GIST首選的影像學檢查方法。在腸道準備較好的情況下，增強CT可發現直徑1 cm以上的GIST，明確其數量、位置、形態、大小、密度、強化水平、淋巴結以及遠處轉移信息；三維重建成像有助于多方位觀察病變與鄰近組織、臟器的毗鄰關系，為術前評估病變惡性程度、分級、分期等提供詳細信息[18]。MRI在GIST診斷中的地位與CT相似，有助于更早發現肝臟轉移灶且無放射性。PET-CT系通過腫瘤糖代謝異常顯示病變，在判斷GIST復發、轉移以及評估藥物治療效果方面有其獨特的優勢，尤其適用于靶向藥物治療初期需明確治療反應的患者，但因價格昂貴，臨床應用受限[17]。

四、GIST的外科治療

外科手術切除是GIST惟一可能獲得根治的手段，是GIST最主要、最有效的治療選擇，因此外科醫師在GIST患者的全程化管理中起主導作用。2018年，中國醫師協會外科醫師分會胃腸道間質瘤診療專業委員會和中華醫學會外科學分會胃腸外科學組組織我國外科學專家撰寫了《胃腸間質瘤規范化外科治療中國專家共識(2018版)》[19]，對推動我國GIST的規范化外科治療起到積極作用。

1. GIST的手術適應證和手術治療原則：對于臨床上考慮為GIST的患者，應先進行臨床評估，判定腫瘤部位、大小、是否局限、有無轉移，綜合評判進而決定治療方式。直徑≤2 cm的胃GIST如有臨床癥狀，可考慮手術切除；無癥狀的擬診GIST者，如合并EUS下不良因素，應考慮切除，如無不良因素，可定期內鏡或影像學隨訪，隨訪時間間隔通常為 6～12個月。直徑>2 cm的胃GIST，如預期能實現R0切除且不需聯合臟器切除，或嚴重影響臟器功能者，首選手術切除。其他部位的GIST由于進展風險高于胃GIST，原則上不論大小均應考慮手術治療的可行性。可切除的局部晚期和孤立性復發或轉移GIST在預期能達到R0切除且手術風險不大、不會嚴重影響相關臟器功能的前提下，可直接行手術切除，必要時可予IM術前治療。不可切除的復發或轉移性GIST原則上不主張手術治療，在靶向藥物對疾病總體控制良好的前提下對局部進展期病灶行手術切除的價值仍有爭議。GIST引起完全性腸梗阻、消化道穿孔、保守治療無效的消化道大出血以及腫瘤自發破裂引起腹腔大出血時，必須行急診手術。

GIST手術治療的基本原則包括通過外科手術完整切除腫瘤、術中避免腫瘤破裂、注意保護腫瘤假性包膜完整、保證切緣組織學陰性，故大多數胃GIST可行楔形切除術。由于GIST很少發生淋巴結轉移，故一般情況下無需常規清掃淋巴結，但對于年輕胃GIST患者，如術中發現腫大的淋巴結，需考慮SDH功能缺陷型野生型GIST的可能，應切除病變淋巴結[20]。完整切除腫瘤的同時，應充分考慮保留胃腸道功能，如在切除賁門、幽門附近的腫瘤時應盡量保留賁門和幽門功能，必要時術前可先使用靶向藥物實現腫瘤縮小，再進行手術。

2. GIST的腹腔鏡手術：腹腔鏡手術具有創傷小、術后恢復快等優勢，但GIST 腫瘤質脆、易破潰的特點限制了腹腔鏡手術的應用。隨著技術的日益成熟，國內外陸續有腹腔鏡手術成功用于治療GIST的報道[21-24]。國內外相關共識指南對腹腔鏡手術在GIST治療中應用的推薦亦隨之發生改變，由最初的“不推薦”，到曾經的“限定大小”，直至目前推薦“可在適宜解剖部位開展”[19]。腫瘤大小現已不再是限制腹腔鏡手術開展的決定性因素，但臨床醫師在選擇腹腔鏡技術治療GIST 時應嚴格掌握其適應證且操作應謹慎規范，腫瘤較大、操作難度較高或需行聯合臟器切除者不推薦腹腔鏡手術。腹腔鏡手術治療GIST同樣遵循開腹手術的基本原則，術中應根據腫瘤部位、大小和生長方式決定具體術式(胃楔形切除、胃大部切除或全胃切除)，對于特殊部位的胃GIST可采取腹腔鏡與內鏡雙鏡聯合切除術或其他方式。手術中須遵循“非接觸、少擠壓”的原則，注意避免腫瘤破潰播散，導致腹腔種植或血行轉移，必須使用“取物袋”，應避免為追求微創和切口小而分塊切取腫瘤后取出，影響術后病理評估。

3. GIST的內鏡治療：GIST大多呈管腔內膨脹性生長且幾乎不發生淋巴結轉移，因此從理論上來說，對于部分小GIST，開展類似于其他SMT或胃腸道早癌的內鏡下切除，如內鏡黏膜切除術(EMR)、內鏡黏膜下剝離術(ESD)等是可行的[25]。但內鏡切除過程中存在瘤體破損后腫瘤細胞進入腹腔播散的風險，以及切除深度和范圍無法確保術后無病灶殘留的風險，因此對GIST的內鏡治療目前仍有較大爭議，尤其體現在以外科醫師為代表的“漿膜外科”(以開放或腹腔鏡為平臺經體腔和臟器漿膜面入路的傳統外科)和以內鏡醫師為代表的“黏膜外科”(以內鏡為平臺從自然腔道黏膜面入路的內鏡外科)之間理念和實踐的碰撞[26]。

近年來內鏡技術在我國發展迅速，尤其是某些著名大型內鏡中心，其內鏡治療水平(無論是難度還是成功率)在國際上均居領先地位，并在國際學術期刊發表了不少關于GIST內鏡治療的回顧性研究成果。但在缺乏前瞻性設計的研究和大樣本長期隨訪數據的前提下，GIST的內鏡切除應慎之又慎，臨床醫師應嚴格掌握適應證且需規范操作，對于不合并EUS下不良因素的小GIST，可考慮在內鏡治療技術成熟的單位，由具有豐富經驗的內鏡醫師實施內鏡下切除[27]。

五、GIST的藥物治療

IM在晚期GIST的治療中取得巨大成功，可顯著延長患者生存期，這一成功迅速催生了其在局部進展期GIST的術前治療和中高危復發風險GIST術后輔助治療中的應用，成為惡性腫瘤靶向藥物治療的成功范例。IM治療過程中出現耐藥是臨床上較為棘手的問題，繼IM出現的TKI類藥物舒尼替尼(sunitinib)和瑞戈非尼(regorafenib)在耐藥進展后的晚期GIST病例中顯示出一定療效，分別確立了其二線和三線藥物的地位。

1. 基因分型指導下的GIST靶向藥物治療：不同基因型的GIST對不同靶向藥物治療的反應不盡相同。c-kit基因11外顯子突變所致相應編碼結構域的改變對IM結合的影響很小，因此11外顯子突變的GIST對常規劑量(400 mg/d)IM治療反應最好。c-kit基因9外顯子突變的GIST對IM的反應較11外顯子突變者差，但研究證明通過加大IM治療劑量至800 mg/d(國內推薦600 mg/d)可使這部分患者獲益[28]。c-kit基因13、14、17、18外顯子突變多為繼發突變，對IM治療不敏感，也是繼發耐藥產生的主要原因之一。其中13、14外顯子突變對二線藥物舒尼替尼更敏感，17、18外顯子突變對三線藥物瑞戈非尼更敏感[29-30]。PDGFRA基因 18外顯子D842V突變屬于原發耐藥突變，對現有的一線至三線藥物均不敏感[31]，除此之外的PDGFRA基因突變對IM治療均敏感。野生型GIST對靶向藥物的反應尚不確定，相對較為明確的是野生型GIST中的部分亞型如SDH功能缺陷型GIST和神經纖維瘤1型(NF1)相關GIST對IM治療不敏感。目前正在進行臨床研究的一些新藥如avapritinib(BLU-285)[32-33]和DCC-2618[33]在前期研究中顯示出對各類原發和繼發突變(包括PDGFRA基因D842V突變)有良好療效，有望在上市后改變GIST靶向藥物治療規則。

2. 晚期GIST的藥物治療：晚期GIST指轉移、復發或不可切除的GIST，B2222、S0033等臨床試驗結果確立了IM作為晚期GIST一線治療藥物的地位[34-35]。目前一般主張初始治療劑量為400 mg/d，c-kit基因9外顯子突變者則推薦高劑量(國外推薦800 mg/d，國內推薦600 mg/d)[3]。如IM治療有效，應持續用藥，直至疾病進展或出現不能耐受的毒性。如在IM治療期間出現疾病進展，在除外患者依從性因素后，對局部進展期病例可考慮手術切除或介入治療(如動脈栓塞或射頻消融)，對廣泛進展病例可考慮換用二線藥物舒尼替尼或增加IM劑量[36-38]。如二線藥物治療失敗，可考慮換用三線藥物瑞戈非尼治療[3,19]。

3. GIST的術前治療：IM用于GIST的術前治療可實現有效縮小腫瘤體積、降低臨床分期、縮小手術范圍，從而減少醫源性播散，最大限度地避免不必要的聯合臟器切除，保留重要器官結構和功能，降低手術風險，提高患者術后生存質量。臨床上對于符合下列情況的GIST患者應考慮術前治療：①局限性GIST腫瘤體積巨大；②臨界可切除或雖可切除但手術風險較大；③特殊部位的腫瘤(如食管胃連接部、十二指腸、低位直腸等)；④預計需行聯合臟器切除；⑤局部晚期和孤立性的復發或轉移GIST。GIST的術前治療不同于晚期GIST的藥物治療，密切隨訪和準確的治療效果評估相當重要，否則可能錯過最佳手術時機。應通過多學科協作討論模式判斷手術時機，達到最大治療反應后(通常需時6～12個月)可進行手術[19]。

4. GIST的輔助治療：IM術后輔助治療可顯著降低GIST術后復發風險。經來自美國的ACOSOG Z9001研究[39]和來自歐洲的SSGXVⅢ研究[40]探索，目前3年IM輔助治療已被作為高復發風險GIST術后的標準治療方案。中度復發風險GIST是否能從輔助治療中獲益尚有待探索，考慮到非胃來源的GIST復發風險高于胃來源的GIST，目前我國專家共識推薦對于中度復發風險的GIST，胃來源者應輔助治療1年，非胃來源者應輔助治療3年[3]。輔助治療停藥后，有一部分GIST患者會出現復發或轉移，因此有必要強調停藥后的密切隨訪。國外PERSIST-5單臂臨床試驗已證實5年輔助治療有利于進一步延長GIST患者的無病生存時間[41]。國內外正在進行的關于延長輔助治療時限的前瞻性隨機對照臨床研究有助于進一步解答3年輔助治療是否足夠的問題。

六、結語

作為一個在20世紀末才真正被正確認識的少見疾病，近年來GIST在學界受到的關注程度以及在實體腫瘤靶向治療領域的示范作用超出了眾人的預期。GIST領域的研究進展和治療經驗助推了精準醫學發展的步伐，同時精準醫學理念的普及也帶動了GIST個體化診療的深入。當代醫學已進入規范化、個體化和分子水平精準診療的新時代，臨床醫師尤其是從事胃腸腫瘤專業的醫師應重視和規范GIST的診斷和治療，并將從GIST診療中獲得的經驗運用到精準醫學的臨床實踐中去。